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第5章 乳腺癌的发生和转移机制(2)

2.与癌细胞浸润能力相关的因素浸润是恶性肿瘤扩散的主要原因或起始过程,是转移的基础。主要相关因素有:增殖能力、运动能力、黏着力、接触抑制的丧失和代谢改变等。

(二)侵袭与转移的相关分子生物学因素

大量研究表明,癌基因扩增及表达增加,抑癌基因的失活、丢失或表达下调与乳腺癌的发生、发展及预后有关。

1.癌基因与乳腺癌

(1)HER2:HER2(humanepithelialreceptor2,也称为HER2/neu或cerbB2)基因定位于17q21.1,编码185kDa跨膜酪氨酸激酶生长因子受体,是单链磷酸化糖蛋白。HER2是跨膜受体酪氨酸激酶家族的成员,另3个成员是HER1(ERGF)、HER3和HER4。HER2受体的细胞膜外区为糖基化的N端,可与配体结合,还有跨膜疏水区和细胞内C端的蛋白质酪氨酸激酶区。通常特异性配体的结合激活生长因子受体,但亦可自激活,此时高度密集的受体足以二聚化并自磷酸化,然后通过多种途径的信号转导,如丝裂原(MAP)激酶和3激酶(PI3K)/Akt途径等,最终引起细胞增殖、抗凋亡、血管生成、改变细胞间相互作用,增加细胞运动和转移。实验研究亦证实,用HER2转染细胞具有更恶性的表型,刺激细胞增殖、侵袭与转移等。

临床检测HER2/neu基因的扩增多用荧光原位杂交(FISH)和PCR技术,应用免疫组织化学(IHC)评估HER2/neu的表达水平。大量的研究结果表明,约有20%~30%的原发性乳腺癌组织存在HER2/neu基因的扩增或过度表达。多数研究证实,具有HER2/neu基因异常改变的乳腺癌患者通常预后不良,表现为生存期短、复发率高,化疗和激素治疗效果不佳,尤其是对CMF方案反应差。

曲妥珠单抗(赫赛汀,trastuzumab,herceptin)是重组人源化的、针对HER2蛋白细胞外区表位的单克隆抗体,临床前试验表明,单独应用有显着的抗肿瘤活性,与某些化疗药有协同作用。

这一特殊生物药1998年在美国已获准治疗HER2阳性的转移性乳腺癌,在这一部分患者进行的临床Ⅱ期和Ⅲ期试验表明,作为一线、二线和三线单药治疗均有临床疗效;在与其他化疗药联合使用时,可提高存活率。应用曲妥珠单抗治疗的患者通常可以耐受,但有心脏毒性,尤其是与蒽环类药物合用时应引起关注。目前对其疗效和毒性仍在进一步观察和研究中。

(2)cMyc:cMyc是Myc癌基因家族的重要成员,另外2位成员是NMyc和LMyc。cMyc基因定位于染色体8q24.12-24.13,编码磷酸化蛋白,最初在胞质中合成,与其他蛋白形成寡聚体转移至核内,并结合在特异性的DNA序列上,通过抑制或激活靶基因的转录,参与细胞增殖、分化和凋亡的调节。

cMyc是乳腺癌相关基因,该基因的扩增或过度表达见于15%~25%的乳腺癌,并是第一个被证实与乳腺癌转移相关的基因改变。原发性乳腺癌cMyc扩增多见于年轻患者,激素受体常为阴性,较未扩增者术后局部更多复发。还有一组研究表明,cMyc基因扩增和过度表达与不良预后相关;并在对激素的反应性和化疗的耐药中发挥作用;在一些乳腺癌细胞系中,反义cMyc能抑制细胞的生长。

cMyc在基因联合协同致癌中起重要作用。体外研究表明,Rb和p53肿瘤抑制基因的灭活,在癌蛋白Myc和Ras以及hTERT协同下可诱发许多正常体细胞癌变;cMyc基因扩增参与BRCA1相关乳腺癌的演进,并可能与其侵袭性组织病理学特征相关。

2.肿瘤抑制基因与乳腺癌

(1)BRCA1/BRCA2:家族性或遗传性乳腺癌仅占全部乳腺癌的5%~10%,绝大部分乳腺癌为散发性的。在20世纪90年代初先后发现了乳腺癌易感性基因BRCA1和BRCA2之后,将家族性乳腺癌综合征的发病机制、处理和预防的研究提高到新的水平。

BRCA1(breastcancersusceptibilitygene1)和BRCA2基因分别定位于染色体17q21和13q12.3,各自编码220kDa和380kDa的蛋白质。在细胞周期进程和DNA损伤应激反应中,两者的表达接受共同的调节,有着类似的功能。近些年来研究表明,BRCA1蛋白具有许多功能结构域,能与多种生物学过程或途径的蛋白质相互作用,BRCA1缺陷能引起细胞S期、G2/M和纺锤体关卡异常,以及中心体复制,产生基因组不稳定性;同时引发对DNA损伤的反应,阻断细胞增殖,诱发细胞凋亡,和进一步的发育异常;如遗传不稳定性引发其他癌相关基因的改变,就会使细胞癌变。

40%遗传性乳腺癌是由BRCA1种系突变引起,25%由BRCA2种系突变引起,它们表现为常染色体显性遗传。BRCA1/BRCA2种系突变基因携带者患乳腺癌的风险,随年龄增长不断提高,在70岁时高达85%。不同于产生遗传性肿瘤的其他肿瘤抑制基因,BRCA1/BRCA2的突变很少在散发性乳腺癌中发现,但近年来在具有正常BRCA1序列的散发性、家族性乳腺癌或卵巢癌的病例中发现,BRCA1表达下调是由于启动子区高甲基化的结果。余下约1/3的遗传性乳腺癌是由其他肿瘤抑制基因的种系突变引起,主要有p53、PTEN、ATM和CHK2等。遗传性乳腺癌具有发病年龄年轻化、家族中有多人患乳腺癌或卵巢癌等相关肿瘤的共同特点,但不同肿瘤抑制基因引发的遗传性乳腺癌还有各自的特征,如BRCA1种系突变携带者更易患卵巢癌,其癌细胞激素受体(ER、PR)和HER2比散发性乳腺癌更多为阴性,但有较多p53基因突变;BRCA2突变携带者增加了患男性乳腺癌的风险,而激素受体和p53基因的表达状态则与散发性乳腺癌无明显差别;PTEN突变携带者多为Cowden综合征患者;p53突变携带者多为LiFraumeni综合征患者等。

(2)p53:肿瘤抑制基因p53具有重要而多样的功能。该基因定位于染色体17p13.1,长20kb,编码53kDa的核磷酸化蛋白质,其N端和C端均有磷酸化位点,中央是一个能与DNA相互作用的锌指结合区,C端还有一个四聚体化的域和核心定位区。这些结构域与p53的功能密切相关。多种应激状态如DNA损伤、低氧和促生长信号等可激活p53基因,进一步调节下游的不同靶基因决定细胞的命运。例如在DNA损伤时p53基因被激活,稳定的P53蛋白促进p21基因的表达,进而将细胞阻断在G1期,使细胞有足够的时间修复损伤的DNA;如DNA损伤不能被修复,P53增加促凋亡基因Bax基因表达,通过凋亡的线粒体途径引发细胞凋亡。P53还能抑制血管的形成。正因为正常的P53的功能使具有损伤的DNA不能被复制,细胞不能被传代,防止了细胞的癌变,故被称为“基因组卫士”。

p53是第一个在肿瘤组织中发现有突变的基因,20%~40%的原发性乳腺癌存在该基因突变,变异蛋白能与野生型蛋白质形成异四聚体,其构象使之具有“负效应显性”(dominantnegative)的作用,即突变P53蛋白能抑制正常P53蛋白功能;突变P53蛋白还抑制了与Mdm2的结合,使其不被降解而在核内积累;一些病毒蛋白如SV40、HPV16的E6和E1B等亦可通过与P53蛋白结合使其失去正常功能;若p53的错义突变伴发第二个等位基因的缺失,常无P53蛋白的表达。上述P53蛋白的异常改变,使其失去了维护基因组稳定的作用,增加细胞癌变的几率。

种系p53基因的突变引发LiFraumani综合征,虽然发病率低,但有高比例的早发乳腺癌的风险。在原发性乳腺癌p53基因的突变多发生在基因保守的核心区,结果使其DNA结合能力和基因的反式激活作用均下降。p53突变发生率与疾病分期相关,一般淋巴结转移阴性乳腺癌患者的p53突变率低于阳性患者;肿瘤体积大的晚期乳腺癌患者比体积小者有更高的的突变率。研究分析表明,p53突变是乳腺癌患者的不良预后指标。

3.肿瘤转移相关基因肿瘤转移是恶性肿瘤的重要生物学特征,也是癌症患者死亡的主要原因。癌细胞的侵袭、转移是一个复杂的多阶段过程,许多基因参与其中,并决定了癌细胞的恶性特征,这已成为目前活跃的研究领域。

肿瘤转移是肿瘤细胞从原发灶向远处组织器官播散,并继续生长、增殖成转移灶的全过程,其结果取决于肿瘤细胞本身的恶性特性及其与细胞外基质、机体免疫系统和癌细胞微环境等的相互作用,不同肿瘤的发生与转移经历大致相似的过程。

(1)癌细胞进入血管或淋巴管,在免疫系统和血流应力等作用下,绝大多数循环癌细胞死亡,极少数转移能力强的癌细胞存活,据估计不足0.01%的癌细胞能成功转移,并形成微小癌栓。

(2)癌细胞逸出管壁,在适合的组织器官中生长、增殖,形成转移癌灶;初转化的癌细胞快速增殖,形成异质性的微小癌灶,并扩张生长;在多种生长因子作用下转移灶内形成新生血管网络,常伴有恶性程度的提高,进而在这将促进癌细胞增殖并使新一轮转移成为可能。

(3)癌细胞基因组的不稳定性,导致转移相关基因的遗传学和表遗传学改变,使癌细胞不断获得新的恶性特性,细胞间黏附能力下降,降解细胞外基质,癌细胞从瘤体脱落;脱落癌细胞的迁移能力增强,进一步破坏胞外基质和基底膜,在正常组织中形成侵袭性生长。

多个信号转导途径的基因参与肿瘤转移,与转移相关的基因除一些在肿瘤中频发改变的肿瘤抑制基因如pRb、p53、p16、PTEN和maspin等,以及癌基因如HER2/neu和cMyc等外,还有与转移过程较密切相关的一些基因。

Nm23:Nm23是第一个被发现的转移抑制基因,定位于人染色体17q21.3-22,编码17kDa的核苷酸二磷酸激酶(NDPK),通过调节细胞内微管状态,减少癌细胞的运动等机制,抑制转移。

Nm23基因家族有8个成员,但有肿瘤转移抑制基因功能的可能仅为Nm23H1。一组实验表明,恢复Nm23H1基因的表达可降低乳腺癌的淋巴结、肝和肺转移的发生率。临床研究亦证明,Nm23H1表达是乳腺癌患者预后良好的指标。

黏附分子:细胞间黏附作用的下降,有利于癌细胞的转移,与肿瘤转移相关的黏附分子主要是钙黏素(cadherin)、整合素(integrin,一组细胞表面受体)和CD44等,其中腺上皮的E钙黏素是跨膜蛋白,胞外部分能连接邻近细胞,胞内部分与cateinn相连,介导细胞间信号的传递;已有研究表明,在转移性乳腺癌中该基因(CDH1)表达下调。CD44是细胞表面跨膜糖蛋白质,能与胞外基质中的层黏蛋白和骨架蛋白等结合,促进癌细胞迁移,在高度侵袭性和淋巴结转移的乳腺癌细胞中,其变体CD44v6呈现高表达。

蛋白酶:胞外基质和基底膜是癌细胞脱落转移的主要障碍,癌细胞通过多种蛋白酶降解这些成分,其中金属基质蛋白酶/金属基质蛋白酶组织抑制剂(MMP/TIMP)系统在乳腺癌的研究引人关注。已有研究表明,MMP2和MMP9是降解基底膜的主要MMP,在乳腺癌组织中它们的编码基因过度表达,并与转移相关。

促血管内皮细胞增殖的因子:肿瘤组织获得充分的血液供应,是癌细胞生存、生长和转移的先决条件。新形成转移灶内的缺氧,诱导血管内皮细胞活化;肿瘤细胞产生的血管生成因子通过与血管内皮细胞表面受体的结合,使其迅速增殖并向肿瘤组织定向迁移,最终新血管生成。血管内皮细胞生长因子(VEGF)是最强的促血管内皮细胞增殖的因子,研究表明,VEGF及其受体的高表达是乳腺癌血管转移的重要因素。

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