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第4章 乳腺癌的发生和转移机制(1)

乳腺癌绝大多数发生自乳腺腺管上皮细胞,极少发生自腺泡,可为单源性或多源性发生。乳腺癌的发生与演进是一个复杂的多阶段过程,由遗传和表型改变引起的癌相关基因表达异常,它们编码所产生的变异蛋白使细胞具有恶性特征,促使细胞分化和无限制生长。优势生长癌细胞被选择,最终转移癌灶形成。

一、乳腺癌的侵袭与转移的临床规律

(一)乳腺癌的局部浸润和扩展

1.原位癌乳腺癌的初始阶段,癌细胞在局部生长,称原位癌。有些原位癌可持续不发生浸润达10年之久,甚至少数原位癌可以自然发生逆转而恢复为正常上皮组织。乳腺原位癌是否也可以出现此种过程,目前尚未证实,然而原位癌向浸润性癌发展的趋向是肯定的,这种演变过程究竟需要多长时间,以及其中哪些病灶将会发展成浸润性癌还有待研究。近年来分子生物学研究表明,有些癌基因和肿瘤标志物的表达有可能成为预测癌瘤发展的参考指标。

2.局部浸润乳腺癌细胞向周围组织呈浸润性生长。在癌细胞向周围组织蔓延过程中,由于沿导管腔或在脂肪组织中生长阻力较小,而筋膜的抗浸润能力则较强,因此常可见到癌在紧靠筋膜一侧已有明显生长,而另一侧却没有任何浸润的现象。癌细胞侵犯到邻近的神经束,则会穿透神经膜,沿神经纤维间蔓延;侵犯并穿透了淋巴管或血管壁,则会进入淋巴或血液循环,发生远处播散。癌灶与周围组织无明显边界,且由于各个方向生长速度不一而形成了不规则形状,或为团块,或似条索,或呈大片弥散,难以触清。

乳腺癌原发灶一般具有恶性度较低和生长发展较慢的生物学特性。研究表明乳腺癌原发灶平均倍增时间为166.3天,一个癌细胞增殖至109个癌细胞,体积达到1cm3,需数年甚至更长的时日。虽然这一研究结果只能作为临床工作的参考,但至少说明乳腺癌在发展到临床较易被发现的肿块之前,有一段较长的生长过程,这一发展阶段为早期发现提供了充裕的时间。

癌灶向周围浸润,可引起一系列临床症状或体征。

(1)皮下受累:癌瘤累犯皮下时,常使联系皮肤和腺体的库柏韧带短缩,牵拉该处皮肤向深面凹陷,形成酒窝征。该症状的出现并不一定表明癌瘤已属晚期,有时较早期的小癌灶因位置表浅也引起此种征象。

如果癌瘤侵犯皮下淋巴管,常因淋巴循环不畅而引起该区域皮肤水肿,毛囊相对深陷,毛孔粗大,形成皮肤橘皮样变,此实为局部晚期症状。

(2)皮肤侵犯:属局部晚期表现,局部皮肤正常结构被破坏,循环系统失常而造成表皮水肿,萎缩变薄,潮红发亮,进而会发生坏死溃破,并常伴有渗液和感染。

(3)皮肤卫星状结节:多因癌细胞沿皮下淋巴管向四周扩散,在主癌灶周围生成新的皮内结节,其间有正常皮肤间隔,属局部较广泛的扩散;如继续进展,则大片散在结节渐融成一体,整个乳房皮肤变得粗糙厚实,暗红坚硬,形同铠甲。

(4)乳头受累:癌细胞沿乳腺导管向乳头方向蔓延生长,可累犯乳头皮肤而产生乳头Paget病。癌细胞向深面浸润超出乳房范围时,则会侵犯胸肌的筋膜和肌肉,甚至侵犯肋骨和肋间组织,形成相互融合的固定肿块。

(二)乳腺癌的淋巴道转移

乳房主要有三条淋巴引流途径,三条引流网之间存在着广泛的交通支,因此淋巴液可交互流动,这也是乳腺癌可向不同方向发生淋巴转移的原因之一。

1.转移机理及途径

(1)侵入淋巴管:癌细胞进入间质后,可侵犯邻近的淋巴管,尤其小淋巴管、基膜不完整、内皮细胞间有裂隙利于癌细胞的侵入。至于癌细胞进入淋巴管的动力学研究,目前尚不多,但动物实验显示,癌细胞是以类似白细胞运动的方式伸出胞质突起,穿过淋巴管内皮细胞间隙进入淋巴管。淋巴管内的淋巴液因周围肌肉运动的压缩,动脉传送的波动和淋巴管自身的节律收缩而流动。癌细胞则随淋巴流运行,以散在癌细胞或小癌细胞团形式,经输入淋巴管到达相应淋巴结,其运动速度与上述诸因素有一定关系。有的癌细胞还会停留在淋巴管内原地生长繁殖,形成扩散转移的瘤结;或阻塞淋巴管造成淋巴循环受阻甚至反流,形成乳房皮肤水肿。

(2)侵入淋巴结:癌细胞进入淋巴结后先停留在输入淋巴管侧的边缘窦内,而后继续分裂增殖,向内可侵犯中间窦和髓质,逐渐蔓延,使整个淋巴结被癌组织取代。向外可穿破包膜侵入淋巴结外的结缔组织,多个这种淋巴结则会融合成团。除上述增殖浸润过程外,部分癌细胞有不同转归,或因自身代谢障碍及宿主免疫机制的作用而凋亡,或“冬眠”状态暂时潜伏,或经输出淋巴管向远站淋巴结转移。另外,进入胸导管和右淋巴导管的癌细胞则可进入血循环。

2.区域淋巴结转移规律乳房淋巴引流约75%流向同侧腋窝淋巴结群,是乳腺癌最常见的淋巴结转移部位,另25%流向内乳区淋巴结。

(1)腋窝淋巴结转移:按淋巴引流方向,癌细胞大多先侵犯外侧淋巴结,再循逐站渐进式向下一组淋巴结进犯。按常用的腋淋巴结三级分组法,从胸小肌外缘以外的第Ⅰ级,向胸小肌前后的第Ⅱ级,至胸小肌内缘以内的第Ⅲ级淋巴结,转移率依次递减。如果外侧组未受累犯,则跳跃转移至第Ⅱ、Ⅲ级者较少见。

病理组织学类型不同的乳腺癌有着不同的生物学特性。我国将乳腺癌分为非浸润型、早期浸润型、浸润性特殊型和浸润性非特殊型四种组织学类型,经全国乳腺癌协作组统计分析4396例乳腺癌,腋淋巴结转移率分别为9.3%、23.3%、43.5%及60.8%,表明浸润性越强的癌瘤淋巴结转移率越高。

(2)内乳淋巴结转移:内乳淋巴结虽然也属乳房淋巴引流第1站,但其转移率明显低于腋淋巴结,天津肿瘤医院报道,两者分别为38.7%和60.0%。另有研究显示:①内乳淋巴结转移与原发瘤部位关系密切,位于乳房内半侧和乳晕区者转移率高,外半侧较低。②内乳淋巴结转移与临床分期呈正相关,病期越晚,转移率越高。上海医科大学肿瘤医院的1242例乳腺癌术后病理分析,TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期组的内乳转移率分别为2.6%、13.5%和28.0%。③内乳淋巴结转移与腋淋巴结转移关系也呈正相关。

内乳淋巴结转移者多半同时伴有腋淋巴结转移,反之则不然,单独发生内乳淋巴结转移者更为少数。

(3)锁骨上淋巴结转移:主要是癌细胞自腋尖部淋巴结处逆行转移而发生,也可经相通淋巴管直接注入,或直接来自乳房内上部淋巴管。该组淋巴结输出淋巴管连接胸导管或右淋巴导管而汇入静脉,因此该处一旦发生转移,癌细胞极易进入全身血循环而发生远处转移,预后恶劣。腋淋巴结转移较严重时,常发生该处转移,但临床触诊不一定能发现。Haagensen曾对110例乳腺癌患者行锁骨上淋巴结活检,检出临床隐性锁骨上转移23例(21%)。

由此可见,凡腋淋巴结转移者,尤其受累淋巴结数目较多或靠腋尖处淋巴结受累时,均应警惕有隐性锁骨上转移的存在。

(三)乳腺癌的血行转移

在过去较长一段时间里,人们认为乳腺癌到晚期病变较严重时才发生血行转移,并且在区域淋巴结转移之后。近些年研究表明,血行转移在癌症早期即可发生,不少未见有淋巴结转移的乳腺癌先发生了血行转移,估计该情况在确诊时约在半数患者中已存在。乳腺癌是一种全身性疾病已成共识,这一理论已成为现代诊疗学发展的基础。

1.血行转移的机理癌细胞的远处血行转移是侵入血管后随血流运载到某处组织或器官内而发生的。癌细胞进入血管的方式和途径可有不同,最直接的方式是癌瘤向四周浸润生长的过程中,浸透邻近的血管壁进入血管腔,而管壁最薄弱的小静脉是最易被侵入的脉管,这在对乳腺癌手术标本的病理检查中与淋巴管被侵入一样颇为常见。第二条途径是已侵入淋巴循环系统的癌细胞随淋巴液运行,最终经胸导管或淋巴导管汇流入上腔静脉而转移到全身。这种先累犯区域淋巴系统,而后再发生血行转移的理论,过去一直被认为是对大多数晚期远处转移的发生最合情合理的解释。但现代研究表明,乳腺癌在早期即完全有可能发生血行转移,而且其几率比过去想象的要高。这一概念已使人们从一开始便注意到患者全身治疗的重要性。

2.血行转移的好发部位人体凡有血运的部位,皆有发生转移的可能,但以血运丰富的组织或器官中发生率较高,尤以肺、肝、骨等为好发部位。

肺为乳腺癌最常见转移脏器,占所有转移的半数以上。临床多见在双侧下肺,呈多结节状,随肿瘤发展,可引起胸闷、憋气、咳嗽、痰中带血等症状,累及脏层胸膜时,可发生胸疼或胸腔积液。

胸膜转移也较常见,多因胸疼或胸腔积液而被发现。

肝转移约占全部转移的半数,略次于肺转移,也多以多灶性发生,早期不易察觉,病情进展较快,可迅速恶化,晚期则产生肝肿大、疼痛、腹水等一系列症状,治疗困难,患者常在数月内死亡。

骨转移率与肝转移率不相上下,常因症状不显着而易被忽视。

乳腺癌转移至骨可通过体循环和直接经肋间静脉进入锥前静脉丛两条途径,因而椎骨、骨盆和肋骨等是最常见转移部位。临床多因转移部位疼痛而被检出,影像学手段是检查骨转移的最有效方法。

二、乳腺癌侵袭与转移的影响因素

(一)侵袭与转移的相关临床病理学因素

乳腺癌治疗失败的主要原因是肿瘤的扩散和向重要脏器的转移。因此,研究其可能发生的扩散方式和途径,阻断转移的通道及延迟扩散的时间,是提高乳腺癌患者的生存率、降低死亡率的关键所在。

1.与侵袭和转移相关的临床因素乳腺癌转移的途径包括局部浸润、淋巴结转移和血行播散。影响转移的因素主要有:临床分期、生长速度、组织学分化程度、机体的免疫状态、机体的内分泌状态及激素水平和精神状态等因素。

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