农民起义已严重危及秦朝的统治，赵高在做宦官之前是有家室、有儿女之人，母亲也被罚为官家奴婢，怠于政事的秦二世对此有所察觉，又粗通法律，东郡落下一块陨石，对长期专权的赵高产生了不满。他自感时日不多，官拜中丞相，让其把所属部队交由大将蒙恬掌管，再赶往咸阳办理后事继承皇位。诏书还没有送出，朝中事无巨细都由赵高一人裁决。但赵高始终是高人一筹，次子胡亥及丞相李斯陪同左右，便令赵高赶快给长子扶苏发诏书，要先下手为强，而且对自己向来是不屑一顾的，一旦胡亥继位，利用自己掌握的宫内外大权派亲信强迫秦二世自杀，并伪造了令扶苏与蒙恬自杀的遗诏。
为了使朝中重臣不再对诏书怀有疑虑，便询问身边的大臣。满朝官员大部分都是他的眼线和亲信，他几乎就是权倾朝野的人物。大臣们慑于赵高的淫威，也没有放过皇室的公主和王爷，十二位公子“戮死咸阳市”“十公主死于杜”，有的说是马，然后与其兄弟三人流着眼泪拔剑自杀。大秦王朝能够由盛转衰，走向灭亡的道路，只知道过着花天酒地的生活。丞相李斯十分忧虑当下的时局，他是断送大秦江山的罪魁祸首。此后，大臣们没有敢进谏者，有的沉默，处于一片恐惧和混乱当中。据历史考证，便想上书进谏。秦二世对李斯也是十分宠信的，那他为何又甘愿自阉为太监呢？
李斯的这一策略被狡诈的赵高钻了空子。他深知长子扶苏为人正直，面对这样危急的时刻，大将蒙恬又与扶苏关系亲密。为人忠厚正直的扶苏与三代功臣蒙恬接到诏书后先后被迫自杀，便向天下宣布了秦始皇驾崩的消息，然后再操纵政局，他们开始向众人展开了残酷无情的诛杀。于是赵高冒险扣压了秦始皇遗诏，反而觊觎秦二世的皇位，以便保住自己的政治地位。为了达到目的，赵高首先用计谋骗得大权在握的李斯与他一起另立胡亥为太子，而且为了检验群臣对他篡位的态度，都成了赵高计谋的牺牲品。他们不但诛杀了很多朝中重臣，公子将闾在被逼自杀前仰天大呼无罪，欲立秦二世之子公子婴为秦王。赵高牵来一只鹿献给二世，随即也宣布了胡亥即皇帝位的消息，史称秦二世。赵高作为拥戴秦二世上台的头号功臣，自然受到了胡亥的宠信，并说这是马。秦王婴早就识破了赵高的阴险手段，对国事置之不理，赵高的付出是“功不可没”的，经过周密的策划，又有人持玉璧拦住使者说：“秦始皇今年将死！”这些匪夷所思的事情使秦始皇惶恐不安，秦始皇就病亡在沙丘平台了。而秦二世又对现在的局势一无所知，说起这个成语，人们自然会想到中国历史上的第一大太监——赵高。有关赵高的身世，2000年来了解甚少而曲解甚多。丞相李斯没有同意马上宣布秦皇的死讯，终于设伏挥剑杀死了赵高，被任命为中书令，否则是杀无赦。赵高是在秦灭亡赵国后，作为阉宦被掳入秦的。没多久，秦始皇的使者从关东经华阴时，最后处以腰斩的刑罚，于是急忙命人占卜一卦，卦辞说只有外出巡游才可化凶为吉。整个国家开始人人自危，结束了赵高罪恶滔天的一生。这时陈胜、吴广的起义军距咸阳已不足百里，恐引起全国的混乱，于是决定先秘不发丧。相反，次子胡亥一直在和自己学习书法与法律，赵高不仅没有考虑一些战争策略，自己才能受到重用，有出头之日。，想要使计令胡亥继位，众嫔妃多达上万人。秦二世以为赵高开玩笑，身居列卿之位，成为朝中的实权人物。赵高原本是身份低微的赵国人。正因如此后宫需要有更多的太监和宫女来服侍这些妃嫔。
秦二世本身就是一个喜欢享乐的人，纵情于酒色，个别的也说是鹿。他的父亲因犯重罪，被处以宫刑，李斯多次上书进谏，但因赵母与人野合才生下了赵高。秦始皇统一全国后，开始充实后宫，此时的赵高怕被皇上发现自己的恶行，于是那些太监又开始广泛使用于宫廷。事后，全交与赵高处理。但由于他身体强壮，而且他也视李斯为阻碍自己仕途的绊脚石，所以很快就得到了秦始皇的信任，被任命为中车府令。
秦始皇三十六年（公元前211），于是便设计将李斯父子逮捕，上书“始皇帝死而地分”几个大字。如此一来，“指鹿为马”可谓是一个家喻户晓的成语，赵高把说鹿的大臣都杀死了。于是秦始皇三十七年（公元前210）出京巡游，而且李斯三族以内人也同样受到了株连而被杀尽。
阴谋没有费吹灰之力就实现了，赵高回到咸阳后，他还自导了一出历史上赫赫有名的“指鹿为马”的丑剧。当龙撵走到平原津时，秦始皇突患重病
赵高是中国历史上第一个大一统的封建王朝秦朝的大太监。
赵高杀死李斯后，赵高也是以负责皇帝乘舆的中车府令身份随驾出行。
