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第9章 乳腺癌常用生物学标志及临床意义(1)

同其他肿瘤一样,乳腺癌也是涉及多因素、多基因和多阶段发生的疾病,许多生物因子与乳腺癌发生、发展、浸润和(或)转移等在某种程度上存在着关联。乳腺癌肿瘤标志的开发利用亟待提高,为乳腺癌的诊断、复发或转移监测、预后及治疗等提供某些相关性的有用信息,但如何合理选择并提高它们的临床应用价值一直是困扰人们的难题。

一些研究组织已对乳腺癌血清和组织学标志物的临床应用制定了有益性的推荐,主要包括:①CA153和BR2729是目前最有参考价值的乳腺癌血清标志物,已获美国食品和药品管理局(FDA)批准,可用于乳腺癌临床病程监测。不过,它们对于乳腺癌早期诊断还缺乏一定的特异性和敏感性,对预后判断是否有价值也存在着分歧;另外它们作为乳腺癌无症状复发标志也有一些障碍,如早期诊断阳性率较低、对复发患者缺乏有效的治疗选择以及检测方法的敏感性偏低等。虽然目前并不推荐单独使用CA153或BR2729作为治疗疗效的监测指标,但美国临床肿瘤协会(ASCO)指南认为可利用它们来反映治疗无效。②欧洲肿瘤标志专家组(EGTM)和“标准、任选和建议计划”(SOR)指南推荐在乳腺癌中CEA的使用;不过SOR特别强调在患者CA153水平无异常增高情况下对CEA的检测。③对所有患者,无论处于经前还是经后期,乳腺癌原发灶组织雌激素和孕激素受体状态的测定都可用作内分泌治疗疗效的判断指标;对转移性乳腺癌,如患者的受体状态对于治疗方案的确定具有举足轻重的影响,则须进行受体含量检测。④乳腺癌组织HER2/neu(cerbB2)基因过度表达可作为患者选用曲妥珠单抗治疗的决定性指标。

上述列举的是目前临床推荐的常用乳腺癌肿瘤标志,但临床实践证明,仅凭这些指标作出的判断其敏感性、全面性和准确性均受到一定限制,在实际应用中还应结合患者个体、病程以及肿瘤自身的特性进行综合考虑,积极发展利用其他的新标志或联合检测若干其他标志,以提高肿瘤标志的临床实用价值。

一、糖链抗原类标志物

糖链抗原是一类高分子量的黏蛋白(mucin)或血型抗原。在肿瘤细胞癌变时,由于细胞膜上的蛋白酶和唾液酸酶活性增高,细胞骨架破坏,导致细胞表面糖链抗原脱落。这些脱落抗原的碳水化合物部分结构稳定,仍保持其抗原决定簇,因此易被相应抗体所识别。利用糖链抗原的这一特性,可以检测血中这些抗原含量的变化,间接反映肿瘤的存在和发展进程。由于糖链抗原不是肿瘤组织所特有的,这类标志物一般特异性不强。

多形性上皮黏蛋白(mucin1,MUC1)属糖链抗原,由MUC1基因编码,存在于腺上皮细胞的顶端表面,它包括一个跨膜的抗原决定簇、胞内的抗原决定簇和富含糖基的胞外抗原决定簇,胞外抗原决定簇因由20个氨基酸纵向重复排列而成(具有VNTR多肽性的特征),故具有多形性。在大多数乳腺癌细胞中它有过量表达而且发生异常糖基化,形成了有明显抗原性的分子并被剪切进入循环,这种肿瘤标记分子可以被多种抗体所识别,如CA153、CA2729、CA549和MCA的检测等。这些糖链抗原类标志物具有相似的灵敏度和特异性,使用一种以上进行组合检测并不能提供更多的临床信息,仅使用单项检测即可。据此,欧洲肿瘤专家组建议将CEA与任意一种黏蛋白标志物进行组合使用。

1.CA153是肽段表位在短糖链mucin1的糖链抗原,由Kufer和Hilkens于1984年发现,可被针对人乳腺脂肪小叶细胞膜的单克隆抗体115D8和针对人乳腺癌肝细胞转移株的膜的单克隆抗体DF3所识别,故称为CA153。CA153存在于乳腺、肺、卵巢和胰腺的恶性肿瘤细胞和正常上皮细胞中,细胞恶变时含量明显增高。其水平不受妊娠和性周期影响,且在其他肿瘤时阳性率较低,是目前临床应用最普遍的对乳腺癌较为特异的肿瘤相关标志物。

对于原发性乳腺癌患者,单项检测CA153的敏感性仅在20%左右,而且在乳腺良性病变和正常人中亦可见到阳性结果,因此其对乳腺癌的早期诊断无实际意义。不过,随着肿瘤病情的进展,血清CA153的浓度和阳性率也在逐步增高,转移患者可达69%,诊断转移的敏感性与其转移部位、转移灶数目和大小有关,其中肝和骨转移最高,其次为肺转移,如浓度>100U/L则几乎可认定有转移。对于复发肿瘤,血清CA153的升高要比临床和影像学检测早1~18个月出现。因此,CA153的测定对转移性乳腺癌的早期诊断,尤其是经治疗后无症状的Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者病情复发的早期诊断具有重要意义,1997年美国食品药物管理局(FDA)批准mucin1(CA153)作为Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌复发的检测指标。

治疗后血清CA153水平因病情而异,无症状患者、病情稳定患者和病情恶化者CA153差别很大。当血清CA153比原来水平升高25%时,预示病情进展或恶化;无变化则意味病情稳定;CA153降低超过25%或持续阴性,表示病情缓解、预后较好。因此CA153还被建议用于跟踪乳腺癌患者的临床治疗情况。

不过,CA153也有其局限性,约20%~30%的转移性乳腺癌患者CA153并不升高;另外还有20%非恶性乳腺患者CA153可升高,鉴此,ASCO临床实践指导原则规定不能单独使用CA153进行乳腺癌的诊断和病情确定。

2.BR2729(CA2729)属于黏蛋白类乳腺癌肿瘤标志物家族的成员,由黏蛋白抗原(MUC1)产生的不同类型的单克隆抗体BR2729所识别。其临床作用和CA153相同,仅仅是在诊断转移性乳腺癌的特异性和敏感性上略有差别。美国FDA认为BR2729判断转移的敏感性为81%,ASCO乳腺癌应用指南中提出:BR2729发现复发的敏感性高于CA153,对预测Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌复发的特异性(99%)和准确性(88%)较高,它能在复发确诊前3~5个月即出现升高。不过,某些良性肿瘤或生理情况下(如怀孕前3个月)也可升高。

3.CA549CA549是一种等电点为5.2的酸性黏蛋白,用SDSPAGE电泳,CA549可分为两个分子量分别为400kDa和512kDa的片段。CA549和CA153是来自相同复合物分子中的不同抗原决定簇,所以两者特性有许多相似之处。

95%的健康妇女血清CA549水平低于11KU/L。怀孕妇女和良性乳腺瘤、肝病患者CA549略微升高,非乳腺癌如卵巢癌、前列腺癌、肺癌患者CA549也可上升。作为乳腺癌标志物,CA549在肿瘤早期阳性率较低,阴性预期值仅为0.51,所以它和CA153一样都不宜作为普查指标;但CA549有很高的特异性,阳性预期值达0.93,临床常把CA549升高看成乳腺癌复发转移的信号,如果CA549已处于稳定或下降时,突然的升高通常意味着转移。

4.MCA由于类黏蛋白癌相关抗原(MCA)对局部性乳腺癌的临床敏感度太低,而且良性乳腺疾病和其他器官癌症时亦可升高,因此MCA不适用于乳腺癌的筛查及诊断。MCA有助于对转移性乳腺癌的病程监测。不过,在乳腺癌的监测中,所有的黏蛋白标志物(包括MCA)均应与其他肿瘤标志物如CEA结合,尽量不单独进行检测。

5.BCA225乳腺癌相关抗原225(BCA225)是以人乳腺癌细胞株T47D为免疫原制成的糖蛋白,可被CU18、CU46单克隆抗体识别。

据报道乳腺癌BCA225阳性率在Ⅰ、Ⅱ期为8%~22%,Ⅲ、Ⅳ期为39%~100%,复发病例可达68%,尤以骨、肺转移患者阳性率较高。乳腺良性病变未见增高,其他恶性肿瘤则缺乏反应性,是乳腺癌特异性较高的分子标志(TM)。但应注意,妊娠33周血清BCA225可出现上升。

6.CA125是由单克隆抗体OC125识别的高分子量糖蛋白,临床常用于卵巢癌和子宫内膜癌的辅助诊断及治疗反应观察。

虽然CA125对于乳腺癌的敏感性较卵巢癌低,但是乳腺癌患者若发生肺转移或出现恶性胸膜渗出液,则CA125显着增高。

二、胚胎性抗原类标志物

癌胚抗原(CEA)是以人大肠癌组织提取物为免疫原而发现的癌性胚胎抗原,作为一种广谱肿瘤标志物,主要存在于管腔脏器如消化道、呼吸道、泌尿道等肿瘤细胞中,由肿瘤细胞分泌入血,引起血清CEA异常升高。

CEA不能用于乳腺癌的诊断,98%局限性乳腺癌及60%转移性乳腺癌患者血清CEA正常。一旦乳腺癌患者出现血清CEA持续升高,复发转移的几率约为98%,而且CEA阳性患者似乎预后不佳;这种情况提示,对于这类患者,CEA的动态监测是预测转移和评估预后的有效指标。CEA对乳腺癌的特异性也远不如CA153,不只是消化系统肿瘤和肺癌,非肿瘤性肝脏疾患、胆石症、吸烟者及高龄者有时也可见CEA浓度升高。

对于乳腺癌,CEA通常被建议与CA153联合应用。虽在早期诊断上无明显改善,但同时使用CA153和CEA比单独使用CA153能够检测出更多的早期复发或转移患者,且对于预后判断也具有较好的临床价值。

三、蛋白质及多肽类标志物

1.乳腺癌特异蛋白利用蛋白芯片技术在乳腺癌患者血清

中发现的一种28.3KDa蛋白,因其仅存在于乳腺癌患者样本中而得名。已有研究者设计出NMP66试剂盒,用于对可疑患者进行检测,结果发现该蛋白对乳腺癌早期诊断(无腋下淋巴结转移)及晚期转移性乳腺癌的诊断方面特异性达100%,排除肿瘤的特异性为96%,远高于临床其他检测手段如乳腺钼靶摄片及红外线检查,且比目前美国食品药物管理局(FDA)批准的CA153、CA2729的敏感性和特异性更好;在导管性原位癌(DCIS)的诊断敏感性也能达到80%,可作为预测DCIS术后复发的重要监测指标。虽尚未用于临床常规检测,但有望成为比以往发现的其他各种分子标志更好的乳腺癌诊断标志物。

2.组织多肽抗原或组织多肽特异性抗原(TPA或TPS)TPA在正常肝细胞、胰腺导管、多数内分泌细胞、近端肾小管、甲状腺及泌尿生殖道等均有表达,但上皮来源的恶性肿瘤和转移瘤则高度表达,是一种反映肿瘤细胞分裂增殖活性的标志物。TPA或TPS的组织器官特异性不强,但敏感性较高。TPS是TPA在血循环中的特异部分。

血清TPA对早期乳腺癌的诊断价值不大,主要用来反映肿瘤的动态生长;TPA浓度和阳性率均随临床分期的进展而增高。

TPS是检出转移性乳腺癌最为敏感的标志物,尤其是骨转移的患者,有远处淋巴结转移者亦明显升高,此外,TPS还与疗效、预后有关,其水平增高表明病情进展、预后不良。

与CA153相比,TPA敏感性更高,而特异性偏低,两者联合检测可以取长补短,是监测转移性乳腺癌,尤其是骨转移的最佳组合。TPA与传统反映肿瘤负荷的标志物如CA153、CA125、CEA等联合应用,还可增加检出复发的敏感性。Barak在2004年21届国际肿瘤标志学术会议上报告:TPS和CA125是乳腺癌化疗最好的预后标志,TPS和HER2是曲妥珠单抗治疗最好的监测指标。

3.胰岛素样生长因子系统(IGFs)IGFs系统是一个庞大的家族,目前已知其包括两类生长因子(即IGF1和IGF2及其相应的两类受体IGF1R和IGF2R),以及8种胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)。IGFs是一类强力细胞分裂素,参与许多类型细胞的增殖生长,包括正常细胞的生长与分化。

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