登陆注册
2942600000009

第9章 近代神经生物学和有关学科的发展(6)

由于临床上使用5一羟色胺再摄取抑制剂治疗强迫症取得了一定疗效,研究者对编码5一羟色胺转运体的基因SLC6A4及与其相关的基因产生浓厚兴趣。Heils等(1996)通过对端调节区的分析,发现人类SLC6A4存在多态性,同多巴胺受体DRD4所表现的相平行,它可能在复杂的症状、行为表达的调节方面起作用。Ahemus等(1996)研究了22位强迫症病人父母的5一羟色胺转运体蛋白编码区的基本结构,但未发现强迫症病人和对照组中有核苷酸序列的突变,因此不支持“5一羟色胺转运蛋白基因编码区的结构发生变异”是强迫症发病机制。McDougle等(1998)对34个欧美家系进行了强迫症和SLC6A4基因多态性之间连锁不平衡分析,报告“L”型等位基因和强迫症之间存在正关联。王振(2004)等的平行对照研究显示SLC6A4基因启动子区域的插入、缺失多态(一HTTLPR)及第二内含子重复序列多态与强迫症存在关联,第二内含子的12/10基因型、启动子的L/L基因型可能是强迫症的风险因子。张岚(2004)的研究结果提示5一HT2A受体基因多态可能与强迫症的发病相关,但多数研究显示5一HT2A启动子的基因多态与成年人强迫症无显著性关联,Walitza等(2002)对儿童强迫症的研究显示儿童强迫症病人与健康对照的5一HT2A启动子一1438G/A基因型和等位基因分布均存在显著性差异,等位基因A与强迫症相关。Tot(2003)的研究未发现5一HT2A基因丁102C和一1438G/A多态与强迫症存在关联,但丁102C的丁丁基因型及一1438G/A的AA基因型可能与强迫症的临床严重程度相关。Mossrer等(2005)对71例早发型强迫症病人核心家系的研究发现色氨酸羟化酶一2基因的2个单核苷酸多态性(SNP)存在传递不平衡,提示该基因与早发型强迫症的病理机制有关。

除5一羟色胺系统相关结构基因外,多巴胺系统也是研究者关注的焦点。Karayiorgou等(1997)检验了COMT基因的一个功能性等位基因同强迫症的关系。COMT能作为候选基因,是因为所定位的22q11区有微小缺失,常有大量精神病性表型。COMT基因有编码该酶高活性(H等位基因)或低活性(L等位基因)的功能多态性。研究报告L/L表型在男性中同强迫症有显著联系。Karayiorgou等(1999)对随访研究中110例强迫症家系分析了COMT和MAO一A遗传关联。他们对以前报道的低COMT酶活性和强迫症之间存在性别相关提供了支持性证据。同时还提供了强迫症和一个MAO一A等位基因之间存在倾向关联的证据。但Schindler等(2000)重复这一研究的结果不支持这一结论,他们对一组病例及其双亲的等位基因和基因型进行了单体型相对危险率(HRR)分析和传递不平衡检验(TDT),并未发现前述与强迫症相关的特殊等位基因,进一步进行的病人与同性别的亲代对照研究也未发现COMT同强迫症性别相关的联系。王振(2004)等的研究也未能发现COMT基因多态与强迫症关联,但结果提示该多态可能与强迫症是否表现出强迫行为相关。同时在强迫症中也开展多巴胺D4受体基因研究,发现强迫症病人和对照组之间在DRD4的一个48bp重复序列上存在显著性差异。另一项病例对照研究(2000)发现DRD4在合并有抽动症的强迫症病人中91%含有等位基因A7,而不伴抽动障碍的病人中只有48%含此基因。Millet等(2003)对55个强迫症核心家系的研究显示DRD4与强迫症存在关联,其等位基因2或相邻的基因变异对强迫症的发生有保护效应。

近年来的研究倾向于其他神经递质系统可能也参与了强迫症的发病,Arnold等(2004)对130个家系的研究提示谷氨酸(N一甲基一D一天(门)冬氨酸)受体亚单位基因GRIN2B基因5072丁/G多态与强迫症有显著关联。有研究显示6p21.3区与强迫症存在连锁,7一氨基丁酸B受体1基因(GABBR1)就在该区域,因此Zai等(2005)对159个强迫症核心家系的GABBR1多态性进行了分析,结果提示该基因可能与强迫症存在关联。

Hall(2003)对164个核心家系的SNP和微卫星DNA标记研究,提示脑源性神经营养因子基因(BDNF)与强迫症存在很强关联。Zai等(2QQ4)进行了儿童强迫症与髓鞘少突胶质糖蛋白基因(MOG)关系的研究,该基因存在4种多态,传递不平衡检验显示OCD病人MOG4存在传递不平衡,核心家系关联分析则提示MOG4与OCD之间存在显著关联。

3.基因表达目前还未见有儿童强迫症基因定量表达研究,但考虑到环境及心理因素在强迫症病因中的重要作用,越来越多的学者意识到单纯的DNA基因组研究可能无法解释其遗传学病理机制,但基因表达及基因功能的研究已经受到重视,国内外已有不少研究者开始了此方面的探讨。

(四)抽动障碍

1.连锁分析与基因组扫描分离分析探讨遗传方式的研究激发了寻找多代患病大家系的连锁研究,但运用传统的连锁方法在这些高发大家系中寻找易感基因的研究很少获得成功。近年来,研究者开始运用非参数的方法对有两个以上的同胞患丁ourette综合征(简称TS)的家系进行分析,这种同胞对法比较适合于对不清楚遗传方式的疾病进行研究。国际Touehe综合征遗传学联盟于1999年进行的一项研究发现4q和8p两个区域与Touehe综合征存在连锁。

Bar等(999)用平均距离为10cM的386个标记对TS病人进行的基因组扫描没有发现LOD值超过2分的区域。Merette等(2000)对一个法裔加拿大人TS大家系进行了研究,在127个家族成员中20个患TS,20个患其他相关的抽动障碍,连锁分析发现在11q13区LOD值达3.24,提示与TS存在连锁。Simonic等(2001)对91个南非白人抽动秽语综合征(GTS)核心家系的5个染色体区域进行了单体型相对危险率(HRR)分析和传递不平衡检验(丁DT),发现2p11、8q22和11q23—q24可能与GTS存在连锁。

Curtis等(2004)为了在染色体上对GTS的易感基因进行定位,他们选择了一个有49名病人的抽动障碍高发家系,其中35名患GTS,14名患慢性多发性抽动(CMT),通过常染色体基因组扫描发现5、10和13号染色体可能与抽动障碍存在连锁。

Diaz一Anzaldua等(2004)采用复等位基因传递不平衡检验的方法对7q31的三个DNA标志在Tourette综合征病人父母与子女之间的传递情况分析,结果提示微卫星DNAD7S1516可能是TS的一个易感基因区域。

许多研究显示17q25区可能与抽动障碍的发病有关,为了探索这种可能性,Paschou等(2004)对2个非常大的TS家系的17号染色体进行了扫描,D17S928位点的LOD值为2.41,进一步的精细扫描LOD值升到2.61,并在这一区域发现3个基因可能与GTS的发病相关。随后对96个有1个或2个GTS病儿的小家系进行分析,发现25个SNP中有3个与GTS的存在显著关联,传递不平衡检验也得出了同样的阳性结果。这些结果提示17q25区与GTS的发病可能有密切关系。

2.关联研究Cavallini等(2000)检测了52例丁ouete综合征先证者与63名健康对照的COMT、5一HTT基因多态,未发现这两个基因与Tourette综合征存在关联。国内黄颐等(2002)运用传递不平衡分析法,对122个抽动障碍核心家系进行关联分析,根据是否与注意缺陷多动障碍(ADHD)合并,将122个核心家系分为合并ADHD的抽动障碍组(40例)和抽动障碍组(2例),采用可变重复序列多态性分析技术,对DRD4第三外显子的48bp重复序列多态与TS的关系进行了研究,结果发现DRD4外显子3的48bp重复序列等位基因与合并ADHD的抽动障碍存在关联。此前,该研究组还采用平行对照和TDT的方法分析了TS与5HT2A基因丁102C多态的关系,结果显示该多态与伴强迫的TS存在关联。

Diaz一Anzaldua(2004)还米用以家系为基础的关联分析,对110名法裔加拿大人TS病人的核心家系进行了研究,共选择了多巴胺系统的5个基因(DRD2、DRD3、DRD4、SLC6A3、MAO一A)结果发现DRD4基因第3外显子的可变重复序列多态和MAO一A启动子的多态均与TS存在关联,进一步的单倍型分析也证实了这一关联。该研究对Gade等(998)有关X连锁MAO一A与抽动障碍关联的结果提供了支持性证据。Chou等(2004)对146名台湾TS儿童与83名健康儿童进行了多巴胺D1受体基因(DRD1)多态性检测,未发现两组之间存在显著性3.基因表达目前对抽动障碍基因表达的研究才刚刚开始,Hong等(2004)采用了cDNA表达基因芯片技术分析了死亡的Tourette综合征病人壳核中的基因表达水平,发现7个基因表达上调,3个基因表达下调,他们用RT一PCR方法进行了验证,结果基本一致。

(五)其他精神障碍

随着分子遗传学技术的进步,儿童精神病学家开始尝试对其他儿童精神障碍遗传学的探讨。进食障碍包括神经性贪食症(BN)和神经性厌食症(AN),是儿童期多发的精神障碍,近年来其遗传病因学的研究也获得了很大进展,如Matsushita等(2004)对195个日本女性厌食症的研究提示5一羟色胺转运体基因启动子区的多态(5一HTTLPR)与厌食症有关;Urwin等(2005)对114个AN核心家系的研究提示5一H丁丁基因、MAO一A及去甲肾上腺素转运体(NET)基因均可能与神经性厌食有关;Ribases等(2005)的研究则显示神经营养酪氨酸激酶受体2基因(NTRK2)与神经性厌食易感性相关;Bergen等(005)对191个神经性厌食家系的研究显示DRD2的一141C插入/缺失多态与神经性厌食的易感有关;BruCe等(2005)研究显示5一HT2A启动子区一1438G/A基因多态与女性神经性贪食有关联。

品行障碍也是儿童期常见的精神问题,Lu(2001)和Rowe(2001)的研究提示DRD2和DRD4基因可能与品障碍的发生有关;Young等(2002)则发现多巴胺转运体基因SLC6A3在儿童行为问题的发病中具有重要作用;Dick等(2004)对品行障碍儿童进行的全基因组扫描分析提示2号和19号染色体可能含有品行障碍的易感基因;而Stallings等(2005)对191个家系的研究则发现9q34和17q12两个区域和品行障碍存在连锁,3q24—3q25与儿童物质依赖有关联。

除此之外,一些过去遗传学研究关注较少的儿童少年精神疾病或心理障碍,如儿童焦虑障碍、口吃甚至少年网络成瘾等,也获得了许多有价值的分子遗传学研究结果。

由此可见,医学分子遗传学的发展,对儿童少年精神医学进展起有重大影响,开创了研究的新领域。随着遗传学理论和技术的不断进步,这种影响和贡献一定会更大、更深入。

(江三多王振)

(第二节)神经生化基础

神经生化属于神经生物学研究的范畴,是一门探索神经元间化学传递的学问,又称神经化学。神经生化研究的目的是阐明精神障碍的病因和发生机制。目前大多数精神障碍有关生化改变的性质尚不太清楚,这与我们对正常大脑的生化复杂性知之甚少和活体生化改变难以进行直接研究有关。

儿童和少年处于生长和发育阶段,随着年龄的增长,脑内神经元连接和化学传递日臻完善。就个体发育而言,神经递质随着轴突发育的成熟和突触的建立而浓度不断增加和更加活跃。

神经生化基础包括的内容甚为广泛,但由于篇幅所限,仅介绍与精神病学联系较多的神经化学传递,因为近年来这方面的探索已成为精神病学研究的重要方面,它不仅有助于了解精神障碍的病理生理,也已经成为新的精神活性药物设计的方向,不少研究者将新药分子的靶点定位于神经递质和受体系统,从临床前期和临床研究中,已知一些神经递质和受体与精神疾病的精神病理学是密切相关的。目前神经传递已成为基础和临床脑科学研究的重要工具,它将为精神病学的发展带来活力。

一、神经递质

(一)神经递质的生活周期

在中枢神经系统(CNS)中,突触传递最主要的方式是神经化学传递。神经递质由突触前膜释放后立即与相应的突触后膜受体结合,产生突触去极化电位或超极化电位,导致突触后神经兴奋性升高或降低。神经递质的作用可通过两个途径中止:一是再回收抑制,即通过突触前载体的作用将突触间隙中多余的神经递质回收至突触前神经元并贮存于囊泡—’另一途径是酶解,如以多巴胺(DA)为例,它经由位于线粒体的单胺氧化酶(MAO)和位于细胞质的儿茶酚胺邻位甲基转移酶(COMT)的作用被代谢和失活。

(二)神经递质的特征

神经递质必须符合以下标准:(1)在神经元内合成;(2)贮存在突触前神经元并在去极化时释放一定浓度(具有显著生理效应)的量当作为药物应用时,外源分子类似内源性神经递质;(4)神经元或突触间隙的机制是对神经递质的清除或失活。如不符合全部标准,称为“拟定的神经递质”

(三)神经递质的分类

同类推荐
  • 优势病种诊疗方案

    优势病种诊疗方案

    河北省沧州市历史悠久,名人辈出,中医药文化底蕴深厚,涌现出神医扁鹊、金元四大家之一刘完素等杏林巨擘,特别是中西医结合先驱张锡纯,其专著《医学衷中参西录》至今在医学界有着重要的学术地位和深远影响。
  • 血液科速查手册

    血液科速查手册

    血液科作为医学领域十分重要的学科,近年来得到了快速发展。为了适应我国医疗制度的改革和满足广大血液科医师的要求,进一步提高临床血液科医师的诊治技能和水平,我们组织国内长期从事临床一线工作的专家、教授,结合他们多年的临床、科研及教学经验,编写了《血液科速查手册》一书。《血液科速查手册》内容由三部分组成,共分五章:(1)血液科常见症状的诊断(第一章):包括症状的特点和由该症状引起的常见、少见和罕见疾病。(2)临床常见血液科疾病的诊疗(第二至四章):包括血液科常见疾病的概述、主诉、临床特点、辅助检查、治疗要点。
  • 泌尿系统疾病诊治绝招

    泌尿系统疾病诊治绝招

    本书旨在总结临证有效方剂,而不以学术探讨为目的,因此,药物组成、用量或比例均严格忠实于原方创制者,不做任何调整或补充。凡药涉巨毒,方涉峻烈者,或有其他注意事项者,均在【说明】项下对其详加说明。这些方剂屡试屡效,有较高的实用价值。本书集众家之所长,聚新方于一鉴,可供医务工作者、科研工作者、医学院校师生研究、学习、使用。
  • 中医整体观:天人相应

    中医整体观:天人相应

    《中国文化知识读本:中医整体观·天人相应》是一套旨在传播中华五千年优秀传统文化,提高全民文化修养的大型知识读本。该丛书在深入挖掘和整理中华优秀传统文化成果的同时,结合社会发展,注入了时代精神。书中优美生动的文字、简明通俗的语言,图文并茂的形式,把中国文化中的物态文化、制度文化、行为文化、精神文化等知识要点全面展示给读者。点点滴滴的文化知识仿佛颗颗繁星,组成了灿烂辉煌的中国文化的天穹。《中国文化知识读本:中医整体观·天人相应》介绍了天人相应与生命整体观、养生方面的知识。
  • 普外科速查手册

    普外科速查手册

    普外科作为十分重要的学科,近年来得到了快速发展。为了适应我国新医改的深入进行,满足广大普外科医师的要求,进一步提高临床普外科医师的诊治技能和水平,编者组织国内长期从事临床一线工作的专家、教授,结合他们多年的临床、科研及教学经验,编写了《普外科速查手册》一书。 《普外科速查手册》内容由三部分组成:普外科常见症状诊断、普外科临床常见疾病诊疗、普外科疾病的特殊检查。《普外科速查手册》既有经典的临床经验,又有前瞻性进展介绍。全书结构新颖,实用性强,充分体现科学性、规范性。
热门推荐
  • 大学中庸(国学启蒙书系列)

    大学中庸(国学启蒙书系列)

    修身齐家治国平天下,应以德为本。博学之,审问之,慎思之,明辨之,笃行之。诚是实现中庸之道的关键。在本书中,编者韩震等人采用活泼插图的表现方式,编选相关的精彩故事,融知识性与趣味性于一体,让青少年在诵读中轻松快乐地亲近本书,更直观、真切地感受本书的魅力,在阅读中积淀文化底蕴,培养良好道德品质,从而受益一生。
  • 宛转蛾眉:杨玉环

    宛转蛾眉:杨玉环

    杨贵妃,天生尤物,也是盛唐衰败的见证人。她丰腴诱人,堪比云雨,仿佛枝头摇摇欲坠的葡萄,既甜美又香醇;她醉酒迷花,娇羞动人,集玄宗万千宠爱于一身。这,就是有着羞花之容的千古美女杨玉环。本为王子之妃,之后,一朝选在君王侧,三千宠爱于一身,从此,绵绵遗恨情未了,萧墙之祸已蔓延。《中国文化知识读本:宛转娥眉杨玉环》从杨贵妃的出生谈起,对她的一生做了详尽的描述。全文语言生动活泼,为读者展现了一个形象丰满体态丰盈的杨贵妃。
  • 我的老婆是财神

    我的老婆是财神

    这是一部穷矮搓逆袭高富帅的奋斗史,也是一场普通男华丽战斗倒霉的周晓遇到落难的女财神之后,金钱入手,原来赚钱真的可以像吃饭一样容易……
  • 最后一课

    最后一课

    《最后一课》描写普法战争后被割让给普鲁士的一所乡村小学,向祖国语言告别的最后一堂法语课。通过一个童稚无知的小学生的自叙,生动地表现了法国人民遭受异国统治的痛苦和对自己祖国的热爱。作品题材虽小,但精心剪裁,详略得当,有着都德一贯的委婉、曲折、富于暗示性的风格,主题开掘很深。小学生小弗郎兹的心理活动,写得细腻动人。教师阿梅尔先生作为一个爱国知识分子的典型,形象栩栩如生。该文出世后。被多个国家选入中小学生的语文教材。
  • 你的孤独,比这个世界更动人

    你的孤独,比这个世界更动人

    本书讲述了这样一群真实生动的人,他们无根无底,他们谁也靠不上,他们迎着风向前走,他们在那个本不属于他们的地方挤出一块自己的领地。成了,他们会开心,不成,也没什么,人生还有其他的东西,不是吗?抬头望去,那颗星依旧高挂在无边的夜空。你的孤独,远比你想象中精彩,也比这个世界更动人。
  • 傻子王爷无情妃

    傻子王爷无情妃

    一只毒蝎子,彻底断送了她年轻的生命!别人只知道,那个软弱没主见的女人被迫嫁给一个痴傻呆闷的七皇子。殊不知,她早已不再是“她”!面对痴傻只会憨笑的美男,她气愤难填!你傻,本美女就医好你,谁知医好后,遭到嫌弃,却换来一纸休书,气愤之下,她恨不得与他同归于尽……
  • 走失在时空里的恋人

    走失在时空里的恋人

    有没有搞错?身为学生会长的她——平果果,竟然在新学期的招生会上,倒霉地摔进了下水道!是巧合还是意外?她不仅遇到了衣着奇怪的美男子,还误入中国风浓郁的奇异小店。这里,不仅有会说话的兔子,还有拿着钢叉的黑猪……但,最让平果果错愕的是,那位美男子竟然送了一个奇怪的美少年给她!
  • 爱国·爱国之心从分毫开始

    爱国·爱国之心从分毫开始

    我们如今所处的是一个和平的年代,和谐平安的社会让我们感觉不到动乱的滋味,在这样的时代背景下,“爱国”这样的字眼似乎离我们越来越遥远了,但是当祖国需要我们的时候,诸如汶川地震、北京奥运会等等这样的特殊时刻,我们还是可以通过一些日常的小行为来表现自己对祖国的热爱之情的。也就是说爱国其实离我们并不遥远,它可以在我们的生活中体现出来。
  • 正室

    正室

    我可以跟你结婚,但是你必须答应我三个条件。第一,婚后你们可以在家里偷情,但是不能被媒体发现。第二,你不能干涉我的私生活,当然,我也不会给你们凌家抹黑。第三,你最好把你房间在装修的好一点,不要有一丁点隔音,我怕我会失眠!安家有两个女孩,可是,却只有她才能嫁入豪门,因为她是安家的长女,也是安家唯一名正言顺的嫡女,只可惜,不为人所爱。*“我才是驰的女人,让你做什么你就做什么,不要以为别人叫你一声少奶奶你就忘了自己叫什么。”“你是他的女人,不过,也请你记住,我才是他名正言顺的妻子。”“你——!”“我有点累,想吃什么自己做吧!”然后她绕过小三上楼,一点也不服软,因为,她只是和丈夫签了协议,而并未跟小三签订过协议,而且,那女人,想到母亲的死,她不会再步母亲的后尘,让小三逍遥得势。*“你现在高兴了,害的她流产,你开心了是吧?”那天,丈夫把她抵在门口,双手用力的掐住她的脖子,很是痛恨的大吼。“是!”她冷冷的一个字,虽然她并没有高兴,可是,开口就是那样的一个字,即使明白,这一个字可能会让丈夫要了她的命。*这是正室的天下了,她安宁不会如她的名字一样的安宁,她会让这个小三猖狂的时代早早结束,她在嫁给他的那天就已经暗暗地发誓。*推翻小三王朝,且看我们平时不露声色的安宁少奶奶如何美人心计.*喜欢的亲要记得收藏哦,收藏的多,飘雪才有动力快点更新哦,嘿嘿,先全体抱下,想死你们啦!--------------------------------飘雪腾讯微博:http://m.pgsk.com/qingfenglianpiaoxue推荐新文《重生-绝色弃妇》现代重生,略带异能。每天一更,保证不断,亲们喜欢的要先收藏支持哦!推荐飘雪完结文《总裁的欢宠》(特别推荐)《总裁的刁蛮妻》《傲世总裁追妻记》《冷总裁的前台小姐》(特别推荐)《总裁的极品妻》(飘雪挚爱)《冷总裁之惹火宝贝》《弃妃的怒放》《冷总裁之承欢新娘》推荐好友热作《女色》《怒婚》《第一妾》《第一寡妇》好友色色穿越,寡妇门前遍地桃花,亲们要支持哦。《天价前妻》《绝色生香》《一等贵妇》《绝色凤帝》《总裁囚欢》《第一庶女》《绝色尤物》《离婚不离家》(婉儿新现代离婚文,飘雪超喜欢)《限制级离婚》《误睡总裁房》《婚后的诱惑》《弃妇的诱惑》
  • 魔女毒尊

    魔女毒尊

    ◆华长歌的存在极具讽刺性!一个败落家族的弱智三小姐,学文文不成,练武武不就,挤破头进天则门镀金,却是连续七年都没有通过入门试炼!在第八年,还被未婚夫君一拳打死!偏偏一无是处的傻女,生就一张绝世倾城的脸孔,可惜世道尚武,美貌无用!然而,谁知道,她之所以屡战屡败,只是因为不想对他出手…舍弃生命,舍弃家族荣耀,结果只换来一死。直到倒下,她才幡然醒悟!于是,浴火重生,毒武双绝!败落家族,她撑起,伤父之仇,她来报,黑白两道,她称雄。天则门,她有特权——条件是,她要在离开天则门之前陪着那个外表温润和煦、内在淡漠冰冷的男人,贴身保护…◆◇◆有一个传说,三百年前一位帝王级武境的强者出自华家。有一个事实,华长歌吞吃了帝王级武境强者的金手指…◆◇◆傻仨儿变聪明了?——嘘!傻你妹啊!小心她温柔的毒你全家去裸奔!温柔…毒…全家裸奔…◆◇◆血染衣袍,无尽厮杀,她回头低吼:“你先走!”然而,外传不懂武功的他,却一掌托在她的肘上,手臂一震,将她送出。“你的任务结束了,这里不是你能解决的,该走的是你。”…从妖王城重返人间,却得到了一个噩耗!金色魔女怒而暴走,血杀四方!帝王级武境算什么!看她超越传说,铸就新巅峰!——————————————————————————推荐本人旧文【无良大兽医】链接:推荐大嫂文文【错嫁之盛世王妃】链接:◆◇◆对收文的兄弟姐妹们说,够意思!