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第10章 近代神经生物学和有关学科的发展(7)

脑内神经递质分为四类,即生物原胺类、氨基酸类、肽类和其他类。生物原胺类神经递质是最先发现的一类,包括DA、去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(A)、5一羟色胺(5一HT)、乙酰胆碱(Ach)和组织胺(H)。氨基酸类神经递质包括7一氨基丁酸(GABA)、甘氨酸和谷氨酸。肽类神经递质包括神经加压素、促甲状腺素释放激素(TRH)和胆囊收缩素八肽(CCK一8)等。其他类神经递质包括核苷酸类、气体类、花生酸碱类(eicosanoids)、阿南德酰胺类(anandamides)四种,这些曾被提示为其他递质的受体,包括sigma受体。

二、生物原胺神经递质

(一)多巴胺

1.DA能通路脑内重要的多巴胺能通路有黑质纹状体束、中脑边缘束和结节漏斗束。黑质纹状体束发自黑质细胞体,投射至纹状体,当此束尾端D2受体被传统抗精神病药阻断时可出现锥体外系副反应。帕金森病时,此束变性,导致运动障碍。帕金森病常伴发抑郁,提示此束可能以某种方式介入到心境的调节。

新近研究发现,强迫症状与尾状核DA同源物的浓度增高相关,同时尾状核的活动过度可引起抽搐,从而可以联系何以强迫症病人抽动秽语综合征的发生率为5%—7%,强迫症病人既往有抽搐史者为20%—30%。

中脑边缘束发自腹盖区(VTA)的细胞体,投射至皮质和边缘系统。此束可能中介到抗精神病药的抗精神病效应。结节漏斗束发自下丘脑的弓状核和旁室区的细胞体,投射至漏斗和垂体前叶。正常情况下,DA在此束发挥抑制影响,抑制垂体前叶释放泌乳素(PRL),病人服用DA受体拮抗剂可致PRL上升,这是由于DA的抑制作用被去除的关系。

2.儿茶酚胺的结构和生物合成

DA是三种儿茶酚胺神经递质之一,由酪氨酸合成。另外两种儿茶酚胺神经递质为去甲肾上腺素和肾上腺素。

儿茶酚胺结构

儿茶酚胺的生物合成:儿茶酚胺合成之源为酪氨酸,一般来自食物。NE能神经元、A能神经元和肾上腺髓质嗜铬细胞可以从血中摄取酪氨酸,在胞质内经酪氨酸羟化酶(丁!)的作用生成多巴胺,再经多巴脱羧酶的作用生成DA。在NE能神经元内,DA被摄入囊泡,经多巴胺羟化酶(Dp!)的作用生成NE。NE在肾上腺髓质苯乙醇胺一N一甲基转移酶(PNMT)的催化下,生成肾上腺素。

3.DA受体

DA受体有五种亚型,gpDiDs。D2受体通过活化抑制性G蛋白(GTP结合蛋白)对腺苷酸环化酶(cAMP)形成起抑制作用,主要分布于尾状核和壳部。和D5二者是通过活化兴奋性G蛋白而刺激cAMP的形成。D3和D4的作用与D2是相似的,减低cAMP形成。D3在俯卧核分布较集中,D4分布在额部。

最近研究发现,壳部D2密度与分离(detachment)水平呈高度相关。D2拮抗剂(如传统抗精神病药)可减轻精神分裂症幻觉和妄想,但对阴性症状无效。DA能活动作用于左侧前额皮质可制止情绪烦恼的信号。DA受体的多态性与主观报告的心境状态呈正相关。

4.DA和临床传统

抗精神病药的效果与其有较强的D2亲和力相关。长期应用DA受体拮抗剂导致DA受体数目上调。这种上调可介入迟发性运动障碍的形成。非典型抗精神病药系5一羟色胺一多巴胺拮抗剂,但它主要阻断5一羟色胺受体,对D2受体的作用较弱,从而需要重新评定传统抗精神病药的有效机理。

新近的一些研究表明,许多对抗精神病药有效的病人,血清高香草酸浓度减低,提示不存在DA功能亢进。另一值得注意的问题是阻断DA受体可治愈任何类型的精神障碍,包括双相障碍和脑肿瘤伴发精神障碍等。因此,精神分裂症尚存在未被认识的而为该病所特有的神经化学异常。

(二)去甲肾上腺素(NE)和肾上腺素(A)虽然这两种神经递质在一道讨论,但脑中NE是更加重要的。NE系统和A系统依次称为NE能系统和A能系统,然而这两个系统的受体统称为肾上腺能受体。

1.NE通路NE能(和A能)细胞体位于桥脑致密部蓝斑,轴突上行经由内侧纵束,投射至大脑皮质边缘系统、丘脑和下丘脑。释放NE的神经元与释放DA的神经元不同,后者缺乏DpH。NE能神经元经DpH的作用将DA转化为NE。释放A的神经元经PNMT的作用将NE转换为A。与DA—样,NE和A通过再回收和酶解(MAO和COMT)而中止其作用,但MAO一A亚型优先代谢NE、A和5一HT。

2.NE能和A能受体肾上腺能受体分为a一肾上腺能受体和卩一肾上腺能受体两种。a一肾上腺能受体分为ai受体(aia、o:1b、aic、aid)、a2受体(a2a、c、2b、02c)和03受体。卜肾上腺能受体分为Pl、fe、fe等亚型。a受体抑制cAMP形成,受体则兴奋之。fc和受体调节体内几乎所有器官功能,常与a受体取相互拮抗的形式。新近发现fc3受体可调节能量代谢,在脂肪细胞中表达,受激动剂活化的影响,可减少躯体脂肪数量,因此卩3受体是发展抗肥胖药的研究目标。

3.NE与临床与NE有关的为经典抗抑郁药(TCAs和MAOIs)和新近研制的万拉法新、米氮平、丁氨苯丙酮、奈法唑酮等。TCAs、万拉法新、丁氨苯丙酮和奈法唑酮等药阻断NE(和5一HT)的回收,MAOIs则阻断NE(和5一HT)的分解代谢,因此TCAs和MAOIs的即刻效应是增加突触间隙NE(和5一HT)的浓度。抗抑郁药应用后2—4周出现治疗效应,很显然他们的起效不是即刻的。抗抑郁药起效与突触后卩一肾上腺能受体下调有关。米氮平阻断突触前a2受体,从而清除在正常情况下此受体对NE释放的反馈性抑制,因此米氮平的纯效应是增加NE的分泌。

5一HT和NE治疗抑郁症的病理生理机制仍然不明。早年的单胺学说是基于TCAs和MAOIs可改善抑郁症状而提出来的。作用于5一HT和NE二者的药物对抑郁症有效,而影响二者之一(如仅作用于NE的去甲丙咪嗪,仅作用于5一HT的氟西汀)的药也有效。在动物实验中,损坏NE能神经元,其时作用于5一HT的药不会出现寻常的效应;同样,当5一HT能神经元被损坏时,作用于NE的药亦不能发挥其效应。这些研究结果提示,5一H丁能和NE能神经元间相互作用尚未完全阐明。

(三)5一羟色胺(血清素,5一HT)1.中枢神经系统5一羟色胺能通路5一羟色胺能细胞体大部存在于上桥脑和中脑,特别是正中和背侧缝际核,小部位于蓝斑尾部、postrema区和脚间区。这些部位的5一羟色胺能神经元的轴突投射至基底节、边缘系统、下丘脑和脑皮质。

5一羟色胺在轴突终末合成,前体为色氨酸,5一羟色胺的合成和代谢通路。

色氨酸变化可影响脑内5一羟色胺的水平,例如,色氨酸耗竭可导致易激惹和饥饿,而补充色氨酸可诱发睡眠、解除焦虑和增加健康感。

样性启发科学家去研究病理状态下亚型的分布并设计作用于特殊亚型的药物。凡是5一HT1A受体激动剂均有抗焦虑效应,如丁螺环酮。氯氮平是非典型抗精神病药物的原型,对5一HT2a体有显著的拮抗作用,从而启动一些作用于5一HT2a体拮抗的非典型抗精神病药的研究。

除5一HT3受体外,其余13种5一HT受体亚型均属于G蛋白偶联受体超家族。5一HT3受体是一种配体门控的离子通道,不与G蛋白偶联。5一H丁3受体被5一H丁激活后开放一条非选择性阳离子通道,触发K+流和Na+流,从而产生快速短暂的去极化电流。5一HTi受体与5一HT能药的一些副反应(恶心、呕吐)有关,昂丹司琼(ondansetron)和格拉司琼(granistron)等5一H丁3拮抗剂均系止吐剂。动物研究发现这些制剂还有增强记忆和抗焦虑特性。

5一HTib/id受体激动剂如舒马曲坦(sumatriptan),用于治疗偏头痛。

3.5一HT与临床左旋色氨酸亦用于精神科临床,以补充脑内5一HT浓度,从而改善抑郁和焦虑症状,但它可引起嗜酸性细胞增多肌痛综合征,于1990年退出市场。5一HT2a介入两种成瘾药即麦角酸二乙酰胺(LSD)和3,4一亚甲基二氟甲基苯异丙胺(MDMA),摄入者可引起销魂状态。LSD是一种吲哚酸,是一种非选择性5一HT激动剂,但其拟精神病作用是通过它对5一HT受体的部分激动作用而介导的。

5一HT与精神疾病相关主要反映在抑郁症上。单胺学说认为抑郁症时5一HT或NE太少,躁狂发作时则相反,5一H丁或NE太多,提示5一H丁或NE的多少与不同的情感状态相关。这种解释过于简单,无疑是不准确的。许可学说(permissivehypothesis)推测5一HT水平低允许NE水平不正常,致产生抑郁症或躁狂症。除抑郁症外,5一HT是焦虑症和精神分裂症研究中的重要目标。早期认为焦虑症的病因在GABA系统,故而首先问世的抗焦虑药是苯二氮口类,它可加强GABA能神经传递,近年研究涉及5一HT,因选择性5一HT再回收抑制剂(SSRIs)亦有较强的抗焦虑效应。过去认为精神分裂症系DA平衡障碍所致,后来随着非典型抗精神病药(一HT/DA拮抗剂)的问世,表明精神分裂症可能为DA和5一H丁两种功能发生调节失误所致。

三、氨基酸神经递质

GABA和谷氨酸为两种主要的氨基酸神经递质,前者系抑制性氨基酸,后者为兴奋性氨基酸。过去曾简单地认为大脑不过是处于这两种神经递质平衡之中。而生物原胺和肽类神经递质也不过是一般地介入这一平衡的调节。近年神经科学研究中最活跃的领域是学习和记忆中N一甲基一D一天门冬氨酸(NMDA)受体的作用,导致在精神分裂症和焦虑症的研究中广泛探索这些受体。

(一)甘氨酸

甘氨酸是一种抑制性神经递质,它是丝氨酸通过羟甲基化酶和卩一甘油胱氨酶的作用而合成的。甘氨酸具有双重作用:作为谷氨酸活动的辅助性神经递质;作用于其自身受体而发挥独立的抑制性神经递质效应。甘氨酸存在于机体所有组织中,但并非在所有组织中均具有神经递质功能。甘氨酸受体广泛分布于CNS。

采用甘氨酸结合位点占据的技术,可改善NMDA受体活动,故而甘氨酸(曾被视为omega受体)曾被用于减轻精神分裂症的阴性症状。

(二)组胺

释放组胺的神经元位于下丘脑,投射到脑皮质边缘系统和丘脑。已发现三种组胺受体:Hi受体兴奋时增加三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)的产生;H2受体兴奋时增加cAMP的产生受体可调节血管张力。阻断Hi是抗过敏药的机制,但可出现镇静、体重增加和血压降低等副反应。一些具有阻断Hi的精神药物也常见到这些不良效应。

(三)乙酰胆碱

1.中枢神经系统胆碱能通路胆碱神经元位于Meynert基底核,投射至脑皮质和边缘系统。位于网状系统的附加胆碱能神经元投射至脑皮质、边缘系统、丘脑和下丘脑。老年性痴呆和先天愚型综合征病人在Meynert基底核有特殊变性。

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