今日李宁
Δ引子
在中国叫李宁的人很多，此文所说的李宁是医生，更确切些说是肝胆外科医生。与所有的肝胆外科医生不同之处在于，他不只识操刀开腹，从他确认手术刀在“癌”面前存在无可隐讳的局限之后，便潜心于改变肿瘤基因的临床试验。他期望从分子层面尽快地破解人类至今无以对峙的“癌”，特别是最为凶险的肝癌。他的肿瘤基因治疗临床研究已经悄无声息地持续了十个年头。
李宁是五十年代生人，最大的特质是心软。小时候当班长，如果哪次活动下来哪怕班里有一个同学不高兴，他心里都特难受。长大了，他的职业偏偏是肝胆外科医生，这就决定了他天天面对的是肝脏肿瘤的病人。如此高危的群体，其中每一例不测对他的心里都是一次深深的刺痛。
1982年李宁完成首都医科大学医疗系的学业。离校前每个同学都写下了自己的箴言。他写的是“沉默、微笑”。他说沉默，是提醒自己踏入社会之后对任何事情要勤于思考；微笑，是要求自己笑看大千。
2002年我第一次采访李宁。他时任北京朝阳医院主管业务的副院长兼外科主任。那时他的话题绝无旁骛地全部落在肝脏的移植技术上：什么存活期、生存质量、对抗感染、控制排异、避免动脉血栓等等。那时的人体器官移植属于尖端技术，也是新生的技术，全国没有几家医院能开展这类手术，但是他的自信让你觉得凶险距离他很远：“只要你不放弃，病人是不那么容易死的”。此时他为自己写下的箴言是：“锲而不舍，生命重来”。
八年之后，也就是今年的八月，我二次采访李宁。时下他是北京佑安医院院长。北京佑安医院是专职肝病治疗的传染病医院，显然如今的李宁成了地道纯粹吃“肝”饭的人。此次的话题依然是围绕着癌中之王——肝癌，只是他的谈话重心已不再是大刀阔斧的移植技术，而是颇有些微妙玄通的基因治疗。
其实我第一次采访他的时候，他的基因治疗已经在一些中晚期肝癌患者身上取得了重大的进展，尤其是移植手术后的病人再行基因制剂的注入，效果相当明显。他当时只是碍于例数太少，觉得没有说话的资格。
科学研究总归有这么一个沉默期，李宁的研究也不例外，于是当年不少肝癌病人在犹豫不决之间错失了机会。比如著名演员傅彪就是其一。大约在傅彪移植手术三个月的时候，李宁一行肝胆外科医生正在维也纳开世界器官移植大会。期间他专门向傅彪的主刀医生推介了自己刚刚开始的基因治疗方法，很想让他给傅彪也试试。然而推介无果。毕竟他不得不承认自己的临床研究才两年时间，还拿不出太多详实的数据和科学的报告。傅彪的主刀医生没有理由采纳他的建议。然而这件无可指摘的憾事至今残留在李宁心里。他说按照傅彪当时的情况，只是有小的门静脉分支有癌栓，他的主干并没有癌栓，假如当时大胆些，敢于在移植手术后加上基因治疗，他完全可以避免出现后来的复发转移……
在李宁的基因临床研究到第5年的时候，他总结了三年以上存活期的病例资料，撰写的文章立即被美国的《临床癌症研究》杂志刊登（这个杂志的影响因子是6.25）。这是他的基因治疗的临床试验结果第一次被世界医学界认可。
之后，2008年5月，美国基因治疗学术大会特别邀请基因制剂的发明人、武汉同济医院的马丁教授到会并做了大会的第一个发言。这次大会主席给予中国基因制剂的结论是：这是目前肿瘤基因治疗全球最好的临床研究结果。接着李宁又被邀出席香港的国际肝病大会，并特别推荐做了专题报告。这时候李宁的肿瘤基因治疗研究在业内有了一定的影响。
据李宁介绍，迄今世界范围有关肝癌的系统性基因治疗方法真正具有规模的人体临床转化研究只有他这一家。目前这项研究仍处于临床试验期，Ⅰ期、Ⅱ期临床已经做完，即将进入Ⅲ期临床。这项课题在国家“973”、“863”、“十一五重大专项”、“十二五重大新药创制专项”以及“首都发展基金”等都有立项。
这十年李宁给自己写下的箴言是“抓住机遇，贵在坚持”。
Δ“我们外科医生拿着细胞刀，给细胞做绝育手术”
中国是乙肝大国，粗略估算我国与乙肝相关的感染人群约为1.3亿。乙肝与肝癌有必然的联系，因此中国也是肝癌大国。据世界统计数字显示，全球每年新增肝癌病例约一百万例，中国占四五十万。中国每年死于肝癌的人数为二十万，死亡率在所有癌症中占第一位。从经济的角度看，由于肝炎或者肝癌，一个病人一生当中平均花费为几十万元。我国因为肝癌这一个病每年侵吞国家资源和个人财产的数额约为五百亿元。每年的医疗费用中很大一部分是花费在肿瘤治疗上的，其中首位是肝癌。从这点可以看到这个病的破坏力有多大！
李宁的肿瘤基因治疗的临床研究是在这样的大背景下起步的。基因治疗的终极目标是改变肿瘤细胞的DNA。
何谓基因治疗？临床使用的ADV-TK基因制剂的核心能力在哪里？李宁对这场肉眼看不见的细胞战事做了直观的概述：TK基因是从单纯疱疹病毒里提取的一个酶，它可以杀灭肿瘤，被叫做改良基因或自杀基因。人们把这个TK基因装在一个特制的重组腺病毒上。腺病毒对肿瘤细胞有相对特异性的转染能力，它能主动的识别并追踪癌细胞，像一颗制导导弹一样一直钻到癌细胞里面去。正是依靠这种特异性的病毒做载体，TK基因被携带到肿瘤细胞里面。之后经过24到48小时的一个转染期，再注射另外一种药（更昔络韦），这时的TK基因被转导到肿瘤细胞新合成的DNA里面。当肿瘤细胞的DNA链中出现错误的编码时，这个细胞自然无法复制了。无法复制就等于给这个细胞做了绝育手术。这就意味着这个肿瘤细胞的凋亡。
显然基因治疗解决的是那些看不见的癌细胞，它的靶向性很强。此前美国也曾经做过类似试验，8年前他们因为在Ⅱ期临床试验阶段出现了问题，随之停止了。而我国武汉同济大学马丁教授与他在美国的老师共同研究的这个ADV-TK基因制剂并未因此告停。上个世纪九十年代他们带着课题回到中国，开始了ADV-TK基因制剂对肿瘤细胞杀伤力的基础研究。课题很快进入国家“973”项目，目前已正常运转了两轮。2010年，这个基因制剂终于被正式称之为“基因导弹”，并率先由国外媒体披露这是一个由华裔组合的研究团队。作为新词眼“基因导弹”开始在科技、商业、医学等各个领域闪现。
2004年国家药监局正式批准了ADV-TK基因制剂的临床试验，之后的临床试验工作便是由李宁承担完成。这么多年来李宁一直在探索我国自产的基因治疗方法。当初给李宁放开的口子很小，只允许他们选择一些特晚期的肝癌病人，也就是那些经过内科、外科、中医、西医治疗均无效的病人，只让他们在这小范围内“死马当活马医”。李宁正式申报临床课题是2005年的“首都医学发展基金”，之后是“十一五”、“十二五”……目前他个人的课题经费已达上千万元。
肿瘤基因治疗中的剂量问题是临床研究的一个难点。1×1013病毒颗粒，对于肝癌来讲就是一个三四公分左右大小的肿瘤细胞数，而基因制剂的临床试验剂量一般不能超过1013病毒数粒。显然一般肿瘤细胞的数量远远多于基因制剂的病毒数量。比如你有一百个癌细胞，基因才能解决50%，甚至是30%、20%的问题。这就说明想凭仗一次性基因注射达到全歼之效果是根本不可能的。况且一次性注入的基因病毒过量，人体耐受不了。美国当年就因为剂量把握的失当导致一例临床死亡事故。那么反复注射能否奏效呢？问题就在于反复注射会导致病人产生抗体，而且这种抗体反过来可以封闭或阻断基因病毒进入癌细胞。另外基因制剂作用的时间也是非常玄妙的，一个周期多少天为最佳必须要把握准确，否则超过时限药效下降了……如何让基因的作用发挥到最大的限度？临床试验要求首先要有一个人为的剂量目标，同时要限定反复注入的次数，还要确定基因注射部位，该怎么打？打在什么地方？间隔的时间等等这些都是临床应用的方法学研究课题。
“现在我们绝对是站在世界领先的位置”，李宁举了这样一个实例：“传统意义上肝癌肝移植手术有一个‘米兰标准’，即超过‘米兰标准’的病人做肝脏移植，术后第一年的复发率高达50%-70%。现在同样是这样的病人，移植以后加上基因治疗，可以让他不复发转移。至少50%的复发率没了。我们现在可以做到，如果这个肿瘤没有血管侵犯，手术后三年之内百分之百不复发转移。这就意味着我们已经突破了‘米兰标准’。”
Δ“我这人有点完美主义，尽自己所能做到十全十美”
李宁的课题名称是“联合ADV-TK基因治疗肝癌的临床新策略”。所谓新策略是指针对肝癌全方位的联合治疗攻略。他们这代人的人生注定不可能潇洒浪漫，注定要有解不开的完美主义的情结。
李宁的治疗攻略包括肝脏移植手术，肝叶切除手术、TAE（介入栓塞）、还有RFA（射频）、微波等等囊括了迄今临床所能使用的各种治疗方法。然后他把基因疗法带入这些各不相同的传统手段中，并根据各自不同的特点制定相应的策略，他似乎要穷尽传统治疗与基因治疗两者和谐搭配的种种途径。
比如肝移植加基因治疗怎么做？肝叶切除加基因治疗怎么做？非手术基因治疗又该怎么做？哪些是术前打？哪些是术中、术后打？各自打在什么位置？怎么打？……
按照李宁的设计理论：如果要让基因制剂发挥最大的潜能，首先要把肿瘤的负荷降下来，也就是最大限度的祛除肿瘤原发病灶，将肿瘤与基因制剂两种细胞在对抗的数量上从“敌众我寡”转变为“我众敌寡”。这是策略之一。比如原来有10公分的肿瘤，先通过移植、或者肝叶切除，再或者射频、栓塞等各种手段，消灭它70%-80%的肿瘤组织，然后再进行基因治疗。这样相对剩下的20%或30%的肿瘤讲，基因制剂获胜的几率岂不大大增强了。
临床治病无异于打仗，根据李宁的战略思路，他的基因试验首先从肝移植开始。因为减低肿瘤负荷最好的方法首选是脏器移植。试想一下整个肝都切除了，植入一个新肝，肯定是最大限度的祛除原发病灶。但是残酷的现实告诉我们，即使换了肝脏，依然剔除不了残存的癌细胞，这些“祸根”秘密的潜伏下来，以待伺机卷土重来。李宁的试验目的是最大程度的发挥基因制剂对残存细胞特异性的转染能力和特别的攻击能力，这就取决于他究竟把基因制剂打在什么地方。李宁选择的部位是肝脏淋巴回流区以及周围组织，他认为那些残留的看不见的癌细胞最可能隐匿在那些地方，向着这些部位集中给药以求最大程度的歼灭残留“祸根”。
试验结果证明他的思路是正确的，在他的第一批移植病人接受基因治疗后奇迹显现了：半年之后竟没有出现复发的，通常半年是个敏感时限。接下去一年之后也没有出现复发，再下去三年过去了仍然没有复发……没有复发的病人占到50%的比率。“理论成立了”，李宁欣喜“这让我们看到了希望”。第一批病人至今还有活着的。
当然，李宁不会在一条道上走到底，他要将“希望”发挥到淋漓尽致。十几年间他不曾停歇，一直在为自己的“临床新策略”寻找更广阔的施展空间。仅仅是肝淋巴回流区吗？他的回答是否定的。之后他发现经胃网膜静脉注射，这条路径同样可以通过门静脉回流进入肝脏，而且通过这条途径给药病人复发转移的时间竟然更进一步延长了……
就这样一路走来，每一点点细微的成果都让他狂喜，“这下真正具有统计学意义了”。打这之后他的思路更见活跃，研究的触角一步步地伸展——未尝不可从肠系膜上动脉注射，抑或也可以直接打到肿瘤上，再者还可以通过腹腔注射吸收，甚至还能直接打到肝动脉里面去……现在李宁至少掌握有五种不同的基因注射途径。
临床上移植病人毕竟是少数，李宁的研究方向必须推延到除移植以外的其他肝癌病人身上。肝叶切除手术也是临床上最常见的治疗方法之一。一直以来人们寄望有一种根治型的切除手术一下子解决问题，但事实并不乐观。由于相当一部分病人的肿瘤离重要大血管或胆道距离较近，根本不可能获得根治性手术切除，也就意味着相当一些人不可能通过肝叶切除便斩草除根。李宁基因试验的第二目标锁定的就是这部分人。
这回他采取的是肿瘤穿刺注射的方法，把基因直接打在肿瘤上，让两种细胞在肿瘤内部进行一次激烈的交战。之后他发现，原本模糊的瘤体边界竟是变得清晰起来。接下去再经过一两次交战，这时不仅仅是边界清晰了，而且瘤体的外层居然产生了包膜，里面的组织坏死了。这是李宁最想看到的结果，这个迹象表明病人的自身免疫功能对于肿瘤细胞已经产生了一定的攻击能力，肿瘤本身已经局限了，它的恶性程度以及分泌侵袭因子的能力都开始削弱。基因治疗初战告捷，为下一步的手术创造出一个相对宽松的条件，不必再做根治性切除，只做局部切除，手术难度明显降低，病人肝脏的损伤随之大大的减小。
“我们采取打完以后再切，切完以后再打的方式，非常有效”。这个阶段标志着基因治疗的临床试验已经从起步走向成熟。
李宁自小是“双百”的学生，据说有一次考试得了97分，他就受不了了。初二的时候，他曾经八门功课八门100分，连音乐课的五线谱都是100分。他说自己一直认为，100分和99分是天上地下的不同，而99分和60分之间都是一回事。
这样的心劲儿似乎并没随着年龄的增长而淡漠，李宁决不允许自己在基因研究方面交出一份99分的答卷。继移植病人、肝叶切除病人之后，李宁的基因治疗第三目标转向80%-85%的非手术病人。这部分患者他们只能做射频（高频热能将肿瘤烧死）或者其它保守治疗方法，而且他们的五年生存率超不过5%。
