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第10章 中西医结合治疗干燥综合征(2)

9.神经肌肉系统表现。个别病人可发生孤立性颅神经瘫痪,有时也可发生多发性颅神经及周围神经病变。近半数病人有神经衰弱。也有的病人可发生肌炎与重症肌无力等。

10.皮肤黏膜表现。由于汗腺部分或完全萎缩,半数以上病人可有皮肤干燥、部分或完全性无汗,1/3的病人可出现外阴和阴道干燥,严重病人可有阴道灼热感或性交困难。妇科检查可见黏膜干燥,有时可出现红斑。生殖器干燥症往往与严重的口腔干燥症同时发生。约10%的病人可出现非血小板减少性紫癜,此乃高γ球蛋白血症所致。紫癜一般成批反复出现,呈圆形,粉红色,多见于下肢。

11.心血管系统改变。部分病人可出现心包炎、心肌炎、充血性心力衰竭等。

12.其他。部分病人可伴有系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎、多动脉炎、脉管炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、周期性发热等病的临床表现。另外,本病与系统性红斑狼疮一样。也易发生青霉素等多种药物过敏。

13.晚期可出现淋巴瘤。淋巴瘤分唾液腺内淋巴瘤和唾液腺外淋巴瘤。唾液腺外淋巴瘤多不累及泪腺和唾液腺。并发淋巴瘤时,唾液腺较前明显增大,其他部位淋巴结也明显增大,严重者可发生非血小板减少性紫癜,肝脾较前明显增大,神经病变或雷诺现象也较前加重。另外,还可合并瓦尔斯超姆(Walstrom)巨球蛋白血症、胸腺瘤、急性粒细胞白血病。若免疫电泳发现。IgM下降,临床上即使无淋巴瘤的特征,也应高度怀疑有恶变的可能,因恶变时或恶变前可出现IgM下降。

二、病因病理

1.遗传因素。

1)组织相容性抗原:近年来通过免疫遗传研究测定,某些主要组织相容性复合体(major-histocompatibility-complex,MHC)基因的频率在干燥综合征患者中增高。人的MHC也称人类白细胞抗原(human-leucocyte-antigen,HLA),与干燥综合征相关的为HLA-DR3、HLA-B8。这种相关性可因种族的不同而不同。据报道在西欧白人干燥综合征中与HLA-B8、DR3、DRW52相关,在希腊则与HLA-DR5相关,在日本则与HLA-DR53相关,我国干燥综合征与HLA-DR8相关。男性患者则与DRW52相关。研究发现HLA基因与干燥综合征自身抗体的产生和临床表现也有相关性,如具有HLA-DR3、DQ1/DQ2的干燥综合征都具有高滴度的抗SSA、SSB抗体,临床症状较重,且都有血管炎的表现。这些均说明某些Ⅱ类HLA基因可能为干燥综合征易感性遗传标记,它们在干燥综合征的发病、临床表现与疾病持续中都起了重要作用。然而在非干燥综合征的健康人群中有相当一部分人也具有HLA-DR3或DR8。因此,遗传的基础仅是干燥综合征病因之一,尚需同时有其他因素参与方能造成干燥综合征的发病。

2)家族史:干燥综合征患者中有姐妹、母女同时患病者,这也提示了本病的病因中有遗传因素。

2.病毒。认为有多种病毒与干燥综合征发病及病情持续可能有关。如EB病毒、疱疹病毒6型、巨细胞病毒、反转录病毒等。

1)Epstein-Barr(EB)病毒:它是一种常见的感染人的疱疹病毒。有激活B细胞高度增殖的性能,表现为高球蛋白血症,可转变成B淋巴细胞肿瘤。在干燥综合征的患者的泪腺、唾液腺、肾小管上皮细胞内有EB病毒的早期抗原(EA)和DNA,说明在干燥综合征患者体内EB病毒处于活跃复制状态,它不断激活B细胞增殖、分化,使疾病缠绵延续;另有一些学者从正常人的唾液腺活检标本中也测到EB病毒的DNA,因此认为以EB病毒作为本病病因是值得怀疑的。

2)反转录病毒:属于反转录病毒的人免疫缺陷病毒(human-immunodeficiency-virus,HIV)感染者可出现口干、腮腺肿大等干燥综合征样症状,且30%的干燥综合征患者血清中测到了对HIV成分P24gag蛋白的抗体;在HTLV-1(人T淋巴细胞白血病病毒,为另一种反转录病毒)感染者亦出现干燥综合征样症状,因此有人认为HIV感染可能是干燥综合征的病因。然而HIV患者虽有口、眼干燥,但血清中不具有抗SSA、SSB抗体。

鉴别诊断

三、要注意与引起腮腺肿胀的疾病鉴别

1.系统性红斑狼疮。虽然该病与SS的共同之处是两者均为自身免疫性风湿病,抗核抗体、抗RNP抗体、抗SSA抗体和抗SSB抗体阳性,但通过检查抗dsDNA抗体、抗Sm抗体及临床表现不难鉴别。应注意60%的病人两病重叠。

2.类风湿关节炎。两病的共同特点是均可出现类风湿因子阳性,类风湿关节炎的关节病变是一种侵蚀性关节炎,与SS鉴别较易,但应注意有60%~70%类风湿关节炎病人与SS重叠。

3.肾小管酸中毒。对于不明原因的肾小管酸中毒,应高度警惕SS继发的可能。

4.流行性腮腺炎。多见于儿童,呈流行性,与感染源接触经2~3周潜伏期才发病,病情不反复。症状在1周左右减轻,有时也可伴有关节炎,关节炎也可在数周内减轻。

5.化脓性腮腺炎。多见于成人及糖尿病患者,在机体抵抗力下降时发病,大部分为一侧性,有发热、白细胞增加及局部明显的炎症表现。

6.腮腺恶性肿瘤。单侧性缓慢增大,如侵犯面神经,可引起面神经麻痹。

7.慢性肉芽肿。由结核、结节病、霉菌引起的腮腺慢性肉芽肿,鉴别较困难,有时需依靠病原学及病理检查加以鉴别。

各项检查方法

一、实验室检查

1.血常规。半数病人可出现轻度正细胞性正色素性贫血,个别病人可出现轻度白细胞减少。

2.生化学检查。半数病人可出现血浆白蛋白降低,球蛋白增高。球蛋白升高为多株峰型,主要在γ球蛋白部分,亦可有α或β球蛋白增高。球蛋白可高达401.血常规半数病人可出现轻度正细胞性正色素性贫血,个别病人可出现轻度白细胞减少。球蛋白可高达40~60dl,合并多发性肌炎及系统性硬化症者更为明显。

3.免疫学检查。IgM、IgA和分泌型IgA升高,个别病人可发现有巨球蛋白和冷凝集素。由于血液中存有IgG及其复合物,故有时血液黏稠度增加。50%~60%的病人抗SSA抗体和(或)抗SSB抗体阳性。半数以上病人类风湿因子阳性。约有33%的病人抗甲状腺和抗平滑肌抗体阳性。凡是抗甲状腺抗体阳性的病人,都有抗胃壁细胞抗体阳性。约半数病人体内存在着抗唾液腺管抗体。约10%的病人狼疮细胞阳性。近年来又发现有对淋巴样细胞渗出液可溶性核酸抗原的沉淀抗体。结核菌素及二硝基氯苯皮肤试验、淋巴细胞转化试验,均提示细胞免疫机能低下。

4.玫瑰红或荧光素染色试验。1%玫瑰红或2%荧光素行角膜结膜染色,可显示出风湿病的重叠有溃疡。用裂隙灯检查可发现部分剥离的角膜上皮丝、角膜碎片或表浅性角膜基质浸润。

5.滤纸试验是检查泪液分泌减少最简单的一种方法。取35mm×5mm滤纸1张。在其一端5mm处折成直角,将该端置于眼睑结膜囊内,5min后测定滤纸湿浸至折叠处的长度,正常人在15mm以上。

6.唾液流量测定。先在腮腺管开口处放一个小杯,再向舌边滴柠檬液数滴,5min后收集左右腮腺分泌液,少于0.5ml者为阳性;再咀嚼石蜡4g,并测定10min所分泌的唾液量,正常值为10~20ml,本病患者则减少。

二、其他辅助检查

1.X线检查。

(1)腮腺造影:自腮腺导管注入40%碘化油2~3ml,可显示出主导管不规则扩张和狭窄,边缘不整齐,分支导管亦有不同程度的扩张,3~4级小腺管数目明显减少或消失。严重者显示腮腺体实质破坏,碘油潴留,腺泡呈点状、小球状或棉团样扩张。

(2)胸部摄片或CT检查:肺部改变多种多样,有广泛网状、结节状或斑片状浸润病灶,以肺底部为著,肺门淋巴结肿大,有时可合并肺炎、胸膜炎或肺不张等(图12)。

(3)骨骼摄片:四肢小关节改变为骨质疏松。

2.腮腺ECT检查。用放射性核素99m锝静脉注射后行腮腺正位扫描,观察其形态、大小。由于唾液能浓集99m锝,因而可同时收集唾液标本,测定其放射性计数,以反映唾液腺的功能。

治疗方法

一、用药治疗

1.西医治疗。干燥综合征的治疗要针对其临床的不同阶段,控制病情进展,避免或减少多系统损害。

⑴一般治疗:适当休息,保证充足的睡眠,避免过劳,戒烟酒,室内保持一定湿度,预防上呼吸道感染。

⑵干燥性角膜炎的治疗:用0.5%甲基纤维素滴眼以形成人工泪液,可以使约50%的患者缓解症状,防止眼部并发症。对尚保存部分泪腺功能的患者,用电凝固法闭塞鼻泪管可使有限泪液聚积,缓解干燥症状。可的松眼膏有促使角膜溃疡穿孔的可能,应避免应用。

⑶口腔干燥的治疗:可用液体湿润口腔,缓解症状;口腔唾液减少易发生感染,常见念珠菌感染,局部用制霉菌素。平时注意口腔卫生,定期作牙科检查,有助于防止或延缓龋齿发生。可服用溴己新(必嗽平)16mg,3次/d,有刺激腮腺分泌作用,若腮腺唾液减少,可发生化脓性腮腺炎,及早应用抗生素。

⑷其他干燥症状的治疗:鼻腔干燥可用生理盐水滴鼻,不可用含油剂润滑剂,以免吸入引起类脂性肺炎,皮肤干燥一般不需治疗,出汗减少者,天热时应防止高热中暑。

⑸全身治疗:可采用激素与环磷酰胺等免疫抑制剂;亦可试用免疫调节剂如转移因子辅酶Q10、左旋咪唑和胸腺素等,但应注意药物利弊。

⑹激素:病情稳定者,应避免激素治疗,合并各种结缔组织病者为激素应用的指征。可采用泼尼松30~40mg/d,分次口服,缓解后递减剂量,尽早撤除激素,如需要维持治疗以隔天为妥。

⑺免疫抑制剂:常用的有环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤,CTX100~200mg/d(成人),硫唑嘌呤为100~200mg/d(成人)。缓解后如需要维持治疗,应选择最小维持剂量。治疗期间每周检查外周血象,如白细胞总数低于4.0×109/L或血小板低于100×109/L,应停药观察。本病用激素疗效不明显时可加用或改用免疫抑制剂。

⑻免疫激活剂:本病可试用转移因子治疗,部分病例可缓解症状,但免疫学指标无变化且有发热反应,辅酶Q10每天5~10mg,肌内注射,部分病例可缓解症状。本病可试用胸腺素治疗,虽有一定疗效,但要达到治疗作用,常需治疗2~3个月,甚至更长时间。对病情进展迅速病例,不能及时控制症状且有一定的副作用是其最大缺点。因此胸腺素对本病疗效有待观察。本病患者良性淋巴细胞增生如已转变为恶性淋巴瘤时,按淋巴瘤中西医结合治疗方案进行治疗。

⑼护肝治疗:给予白芍总苷胶囊口服,每天2片,一日三次,配合大剂量维生素辅助治疗,适当服用维生素A、维生素B2片、维生素B6片、烟酸片,促进细胞黏膜修复。

避免使用加重口腔干燥的药物,如利尿剂、抗胆碱能作用药物、抗高血压药物、抗抑郁药物。

⑽ACTH开始剂量100mg/d,肌内注射,以后逐渐减量,其总剂量为4000mg。治疗时间共6个月。

⑾物理疗法:超短波电疗法、频谱治疗仪、离子导入

2.中西医结合治疗近年来用中西医结合的方法治疗干燥综合征收效良好。养阴生津液(天花粉、葛根、墨旱莲、茯苓、党参、沙参、玄参、天门冬、麦门冬各9g,鲜石斛12g)配合骨化三醇口服、浓维生素AD肌注,或浓鱼肝油滴剂口服治疗干燥综合征,总有效率为86%。杞菊地黄丸和雷公藤片,部分重症患者配合丹参注射液静滴,西药用螺旋霉素、泼尼松,复方甘草酸苷护肝治疗,白芍总苷胶囊敛肝阴增强免疫。局部对症治疗用1%甲基纤维素与氯霉素、链霉素合剂滴眼,有腮腺肿大或感染症状者配合以庆大霉素作腮腺灌洗、含漱生理盐水治疗干燥综合征,总有效率为95%.干扰素5万单位、胸腺素5mg隔日交替肌注,结合中药黄芪、生地、麦冬、天冬、旱莲草、石斛、当归、丹参、连翘、白花蛇舌草、半枝莲治疗干燥综合征,有效率90%.运用益气滋阴活血方药(麦冬、沙参、百合、西洋参、黄芪、牡丹皮、天花粉、知母、生地黄、丹参、紫草、蜈蚣)的同时配合口服西药溴已新(必嗽平)增加腺体分泌,并配合雷公藤制剂,取得了较好的疗效。

二、并发症

可发生腮腺炎或颌下腺肿大,角膜炎,视力下降甚至失明;可出现慢性支气管炎及间质性肺炎,萎缩性胃炎;肝脾肿大,慢性活动性肝炎,远端肾小管酸中毒和低钾性麻痹,肾性糖尿病,尿崩症,肾病,肾小球肾炎等;紫癜,桥本甲状腺炎,雷诺现象;中枢神经受损引起癫痫,精神异常;还可并发淋巴瘤,关节炎,肌炎等。

预后

目前对干燥综合征的治疗,西医以对症治疗为主,合并系统损伤的应用免疫抑制剂,药物副作用较大。而中医治疗本病辨证分型尚未统一,治法各异,多从阴虚、气阴两虚、血淤、燥毒立论,分别治以滋阴润燥、益气养阴、活血化瘀、解毒润燥,疗效不一。中西医结合的治法多用免疫抑制剂或免疫调节剂加益气养阴润燥的中药,经多方面临床报道效果好。

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