2.7q和7p人类7号染色体与孤独症的关系，早就被一系列基因组扫描的研究所论证，是该症的一个易感区域（Barrett，1999；Shao，2001；Badner，2002；Alarcon，2002；Scherer，2003；Lamb，2005）。该区域包含如下的候选基因：（1）Reelin基因：参与大脑皮质、海马、小脑及脑干神经核发生的Reelin基因定位于7q22区域，可能与孤独症的神经发育有关。Grayson等（2005）观察到精神分裂症患者的脑组织中Reelin基因启动子区域存在甲基化，影响该基因的表达水平。对于孤独症，PerSico等（2001）对95例意大利孤独症和186名对照组，以及165个孤独症核心家系，开展TDT和HHRR的分析，结果表明无论是散发病例的关联分析，还是核心家系的连锁分析均表明Reelin基因启动子区域的三核苷酸（GGC）重复序列的多态性与该症呈阳性的关联性。（2）EN2基因：EN（engrailed）基因最早是在果蝇中发现，对果蝇发育起很重要的作用。1992年Logan等在人类中分离克隆同源的EN1和EN2基因，其中EN2是参与神经系统小脑的发育，并定位于7q36。Petit等（1995）在1QQ例散发孤独症病儿和100例对照组中，运用重组DNA技术，结果显示PVUH多态呈阳性结果，而SstI多态为阴性结果，提示Pvu多态性与孤独症有关。（3）FoxP2基因：该基因与复杂性语言和语言障碍相关联，定位于7q31。Wassink等（2002）对75个患病同胞对家系作连锁分析，未获阳性结果。Newbury等（2002）采用关联分析和突变筛查，也未找到FoxP2基因与孤独症的联系。但是Scherer等（2003）综合分析18667例孤独症，发现FoxP2基因定位在导致语言障碍的染色体易位处附近，推测FoxP2基因可能参与孤独症的病因。（4）WNT2基因：由于WNT家族基因参与许多器官和系统的发育，尤其是中枢神经系统，并且WNT2基因定位于孤独症的易感区域7q31—33，加之WNT通径中起重要功能的基因家族成员DVL1基因与社会交往能力丧失有关，因而WNT2基因作为孤独症的候选基因。Wassink等（2001）基于2个家系中孤独症的分离与变异的编码序列相一致，经连锁不平衡分析，确认WNT2基因的3，端的非编码区的SNP与孤独症相连锁，而且这种连锁不平衡主要发生在家系中存在严重语言异常的一组患病同胞对中。最近McCoy等（2002）的工作不支持上述结果，认为无论有没有语言障碍，孤独症与WNT2基因型之间无关联。（5）DOPA基因：由于DOPA脱羟酶（DDC）基因是参与儿茶酚胺和5一羟色胺的代谢中，并且定位于7P11区域，故DDC基因作为孤独症的候选基因。Lauritsen等（2002）运用丁DT方法检测DDC基因中2个变异体与19个丹麦和22个法国的孤独症核心家系间的连锁关系，结果表明DDC不是孤独症的风险基因。（6）PEG1/MEST、COPG2、CPA1和CPA5基因：Bonora等（2002）选择7q32区域的4个候选基因，即PEG1/MES丁、COPG2、CPA1和CPA5，这4个基因均属于羟肽酶（carboxypeptidase）基因家族中成员，经基因中SNP的关联分析和突变检测，表明这4个基因不是孤独症的易感基因。
3.6p和6q6q21区域是孤独症的易感区，该区域含有兴奋性神经递质——谷氨酸受体6（GluR6）基因，其对记忆和学习等认知功能具有直接作用。Jamain等（2002）采用同胞对和TDT两种研究方法，在51个孤独症家系和8个同胞对中，运用同胞对法分析GluR6基因和疾病间连锁关系，结果支持连锁存在，其多点Lods值为3.28。TDT分析是在同胞对家系和107个核心家系中进行，发现存在显著的母系传递不平衡，其TDTX2的P值为0.0004。进一步分析每个家系中仅有一个患病先证者的TDT法，也支持GluR6基因与孤独症呈连锁关系（P=0.0008）。同时在33例病儿中检测突变（甲硫氨酸867异亮氨酸）发生率，发现这种突变在孤独症和对照组中发生率是不同的，分别为8%和4%。故认为GluR6基因与孤独症存在连锁不平衡。
主要组织相容性复合体（MHC）定位于6p21.3，Danielst（1995）研究23例孤独症的核心家系和64例正常对照组，观察到MHC中单体型B44一SC30一DR4与孤独症相关联，病人组的该单体型频率为40%，而对照组仅2%，提示主要组织相容性复合物的基因可能与孤独症的病因有关。
4.X染色体以往研究了解X染色体畸变与精神发育迟滞和精神行为的紊乱有关，加之儿童孤独症发病率是男性大于女性，提示X染色体上可能存在易感基因，故对如下候选基因开展探索。（1）FMR一1基因：97%脆性X综合征病人是FMR一1基因发生突变的原因，而2%—5%的儿童孤独症病人也找到脆性X染色体的证据，因此定位于Xq27.3的FMR一1基因也作为孤独症的候选基因。然而无论是动态突变（CGG）n的研究，还是FMR一1的3种错义突变分析均未获得肯定阳性结果。（2）MAOA基因：单胺氧化酶是儿茶酚胺递质系统的降解酶，有A型和B型两类。Yimiiya等（2002）在49个孤独症核心家系中，采用丁D丁方法检验疾病与MAOA基因的启动子区域多态性间连锁关系，结果未见传递不平衡的存在。同时应用关联分析，比较43个男性孤独症和108名对照组间MAOA等位基因频率分布，也无显著性差异。
（3）NLGN3和NLGN4基因：neuroligin（NLGN）是一组家族性基因，包含NLGN3和4基因，他们分别定位于Xq13和Xp22.3。该基因是编码一组对细胞间神经元的相互作用起有功能的蛋白，其功能是作为神经外壁的细胞表面受体的配体。Jamain等（2003）在一个患孤独症，一个患Asperger综合征的兄弟中，发现NLGN3和NLGN4基因具有R451C和I186丁的突变。Yan等（2005）选择148例无血缘关系的孤独症病例（男性122例和女性26例），分析NLGN3和NLGN4基因的突变情况，结果在4例病人的NLGN4基因中发现4种突变：G99S、K378R、V403M和R704C，而在336名对照组中未见突变，则4/148比0/336，P=0.0009。对于NLGN3基因，在96例孤独症，24例ADHD和24例双相情感障碍病人中未见突变发生。
（4）MECP2基因：Rett综合征的病因主要是定位于Xq28的MECP2基因的突变所致，而Rett综合征与孤独症在表型上具有相似性，因而MECP2基因可能为候选基因。Lam等（2000）和Camey等（2001）分别在散发孤独症中发现MECP2基因的突变，而Vouch等（2001）在59例孤独症病人中未观察到MECP2基因的突变。Beyer等（2002）对152例孤独症病儿作了MECP2基因分析，发现14条DNA序列存在变异体，但认为可能是基因多态性。在2003年Carney等分析69例女性孤独症，发现两个新的突变，一个在1157核苷酸处有一个41bp的缺失，另一个是arg294te：r突变。所以MECP2基因作为孤独症的易感基因尚未定论。
5.17q11.1—q12和13q14—q21既往研究表明孤独症病人的血5一羟色胺转运体浓度升高，以及5一羟色胺转运体抑制剂对减少孤独症的仪式及刻板动作有一定疗效，因此定位于17q11.1—q12的5一羟色胺转运体（5一HTT）基因多态性与孤独症的关系引起注意。Cook等（1997）研究86例孤独症的核心家系，运用TDT方法对启动子区域的SLC6A4多态作了分析。发现S等位基因优先传递给病儿（P=0.03），又作了SLC6A4和第二内含子的单体型分析还是支持连锁存在犘=0.018）。Kim等（2002）研究115个孤独症核心家系，在SLC6A4基因的38Kb附近的20个SNP和7个微卫星DNA作为多态分析的标记，结果表明7个SNP和4个微卫星DNA显示传递不平衡，其中4个更为显著性的结果，支持SLC6A4基因与孤独症有连锁。Conroy等（2004）研究84个家系和SLC6A4基因中5个多态位点，观察到S等位基因优先传递（犘=0.0334），并经单体型关联分析，更支持连锁关系（OR=1.8，x2=7.3023，犘=0.0069）。丁ordjmem等（2001）对71个家系作HTT基因的TDT检测，没有支持这种连锁存在。国内焦公凯等（004）研究82个孤独症家系，也不支持5一HTTLPR多态与孤独症的关联。
13q14—q21区域包含5一羟色胺系统的5一羟色胺2A受体基因，Henult等（1996）研究该基因的丁102C多态性与孤独症的关联，结果未见病儿与健康儿童间存在显著差异。
6.其他区域除了上述染色体易感区域的一系列相应基因的研究外，还有对11q23的DRD2（Anne，2002）、4P16.1—p15.3的DRD5（Anne，2002）、11p15.5的secretin（SC丁）基因（丁akanori，2002）和HRAS基因（Hault，1995）、16P的PRKCB基因（Philippi，2005）、10q23.3的PTEN基因（Butler，2005）、2q35的PAX3基因（Borg，2002）和1p35—p36的5一羟色胺6基因（杜亚松等，2QQ1）等也开展许多研究，但是均未定论，有支持，也有否定的，有待进一步的验证。
（二）注意缺陷多动障碍
注意缺陷多动障碍是儿童少年期最常见的行为障碍，但发病机理未明。近年来分子遗传学的易感基因的探索取得一定成果，主要开展候选基因的关联和连锁分析及基因组扫描的区域定位。
1.基因组扫描的区域定位基因组扫描（genomescan）是以DNA多态性标记为路标，对基因组逐个点进行筛选，寻找与疾病相关的易感基因。Fisher等（2002）首先系统地对126个ADHD受累同胞对进行基因组扫描，采用非参数受累同胞对方法作连锁分析，结果发现Lods值大于1.5的区域为5p12、10q26、12q23和16p13，经数量性状分析，ADHD的阳性区域为12p13（Lods为2.6），但不支持X染色体存在候选区域。接着Willcutt等（2002）在85个ADHD同胞对中，研究数量性状，结果提示阅读困难的染色体位点在6p。继后Smalley等（2002）对203个ADHD家系中277例受累同胞对进行染色体16p上11个微卫星DNA和5个SNP的基因组扫描，结果提示ADHD易感区域定位于16p13（最大Lods值为4.2）。Ogdie等（2003）采用覆盖于全基因组的423个微卫星DNA为标记，对204个核心家系（包括853个家庭成员和270个受累同胞对）作基因组扫描，结果表明Lods值大于1的区域为5p13、6q14、11q25和20q13等。特别强烈的连锁区域是17p11（Lods值为2.98）。次年Ogdie等（2004）再次报道，选择226个家系中308个受累同胞对，在9个候选区域（5p13、6q12/6q14、11q25、17p11、20q13，另4个是荷兰样本中阳性区域7p13、7q33、13q33和15q15）中作基因组扫描定位。运用DNA标记为微卫星DNA，间距为2—3cM，结果表明6q12—q14的Lods为3.30（犘=0.024）、17p11的Lods为3.63（犘=0.15）、5p13的Lods为2.55犘=0.091）、11q25的Lods为1.00犘=0.931）、20q13的Lods为1.09犘=0.871）、13q33的Lods为0.84犘=0.039），因此，结合以前工作认为ADHD的易感区域为6q12、16p13、17p11和5p13。此外，Bakker等（2003）在164对荷兰ADHD受累同胞对中，经基因组扫描结果表明定位于7p和15q。Acos一Burgos等（2004）扫描结果将ADHD定位于4q13.2、5q33.3、8q11.23、11q22和17p11。综合上述各项研究，目前认为ADHD的易感区域为17p11、16p13、6q12、5p13、5p15.3、4p16.1—p15.3和2p16—p15。国内江三多和何玫等（2006）进行ADHD的基因组扫描研究，他们在84个ADHD核心家系中，采用覆盖X染色体上48个微卫星DNA的标记，经TDT分析后发现ADHD可定位于Xp11.4—p21和Xq23区域上。
2.候选基因的关联（association）和连锁（linkage）分析选择候选基因主要依据疾病可能相关生理过程中相关基因，或基因组扫描获得候选区域内相关基因，然后对这些基因作疾病的关联和连锁分析。经神经生化及精神药理学研究，ADHD/UADD可能与多巴胺和5一羟色胺等神经递质系统功能失调有关，因此神经递质的合成酶、代谢酶、转运体蛋白及受体等均成ADHD的候选基因。现分别叙述。
