（3）基因技术在胃癌免疫治疗中的应用：基质金属蛋白酶（MMP）是肿瘤细胞降解细胞外基质（ECM）重要的酶。在胃癌的浸润和转移过程中，MMP的表达、激活与肿瘤局部浸润和淋巴管穿透能力有明显的相关性。体内MMP抑制物主要是基质金属蛋白酶组织抑制物（TIMP）。用逆转录病毒载体pLXSN将TIMP2cDNA导入LAK细胞，并用转基因的LAK细胞给胃癌转移模型腹腔内注射，结果原位肿瘤的抑制率达70%，腹膜转移、肝转移的抑制率分别为70%和80%，较单用LAK细胞的疗效明显提高。Adachi 等将I型N乙酰半乳糖胺转移酶（GalNAc transferasetype1，GalNAc T1）的cDNA转染导入胃癌细胞系中，使GalNAc T1表达水平下降，结果胃癌细胞对NK、LAK细胞的敏感性大大增加。
4.胃癌基因治疗的研究进展
肿瘤基因治疗是通过转入核苷酸序列进入正常细胞或肿瘤细胞，导致肿瘤细胞直接死亡，改变针对肿瘤的免疫反应、纠正某些基因的异常，逆转肿瘤的恶性进程，增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性，提高正常组织细胞对放、化疗毒副反应的耐受力，最终达到缩小和消灭肿瘤的目的。基因治疗可分为：基因置换（genereplacemcnt）、反义核酸治疗（antisensetherapy）、细胞毒基因治疗（cytotoxic genetherapy）、免疫基因治疗（immunegenetherapy）和耐药基因转移（transferof drugresist ance）。
（1）基因置换：基因置换是转移外源正常基因或超常活化的基因取代异常有缺陷的肿瘤抑制基因。胃癌的基因置换治疗研究较深入的是p53基因置换治疗。虽然存在其他的突变点，实验证实将野生型p53基因导入缺乏p53蛋白的肿瘤细胞中，可以降低肿瘤细胞的增殖。p53基因突变在各期胃癌均非常普遍，尤其是晚期胃癌及转移者。多项研究发现早期胃癌复发预后相关因素包括：（1）变异型p53过度表达与淋巴结转移密切相关；（2）p53的过度表达及血管内皮生长因子（VEGF）可诱导肿瘤血管生长，血管侵袭和血道转移；（3）进一步研究发现在弥漫型胃癌中，p53过度表达高于肠化型，且与生存时间呈正相关。以上结果提示，检测胃癌组织p53蛋白对胃癌病人预后判断有一定价值。
（2）反义核酸：将特定的寡聚核苷酸片段导入肿瘤细胞，通过互补结合异常癌基因的DNA或mRNA，抑制其表达，达到治疗效果。目前在胃癌研究中较成功的例子有反义增殖细胞核抗原（PCNA）mRNA；也有人采用端粒酶反义RNA转染胃癌细胞SGC7901，出现细胞变性、坏死和凋亡现象。
（3）细胞毒基因治疗：将特定的基因导入肿瘤细胞，特异性地在肿瘤细胞中表达，产生能催化无毒性化合物或前药（prodrug）成为有活性的细胞毒性物质的酶，杀死肿瘤细胞。这种治疗方式的成功也有赖于特异高效的体内基因转移技术，只有当目的基因被导入所有的肿瘤细胞或绝大部分肿瘤细胞，才可能达到治疗效果。下列系统应用较多：（1）单纯疱疹病毒胸腺嘧啶激酶（HSV TK）基因/丙氧鸟苷（GVC）系统；（2）大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶（Escherichiacoli CystosineDe aminase，Ec CD）基因/5氟胞嘧啶系统。
（4）免疫基因治疗：通过提高机体对特定肿瘤的免疫反应，达到抑制肿瘤生长的目的。它可分为两个方面：（1）直接通过肌肉注射编码肿瘤相关抗原（TAA），如CEA等或肿瘤病毒疫苗，加强肿瘤细胞膜上抗原的异己性，激活机体的抗瘤免疫反应。（2）将细胞因子基因导入肿瘤细胞或免疫活性T淋巴细胞，如肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），使表达细胞因子的肿瘤细胞对机体产生较强的免疫刺激作用，同时提高转基因的效应T淋巴细胞的杀瘤作用。
（5）抑制肿瘤血管形成：肿瘤的生长和转移灶的形成都要依靠血管形成，肿瘤细胞和正常的宿主细胞均分泌大量因子来促进血管形成。研究发现，血管内皮生长因子（VEGF）可以作为胃癌血性侵犯和转移的相关预测因子，除了具有诊断价值外，骨髓微转移的存在与VEGF阳性以及原发性胃癌的微血管密度密切相关。因此提示VEGF可以作为抑制胃癌血管形成基因治疗策略中的一个作用靶。
（6）耐药基因治疗：各种肿瘤包括胃癌在内对化疗药物产生多耐药性，以及大剂量化疗药物对骨髓的抑制作用，是目前临床化疗失败的主要原因。肿瘤的多耐药表现为对结构、作用机理及作用部位各不相同的化疗药物的交叉耐药。目前研究较多的有多耐药基因MDR1和P糖蛋白。
二、临床问题
1.东西方胃癌预后差异的原因何在
东西方国家学者报告胃癌的治疗结果有明显差异，东方国家是以日本为代表的韩国、中国等亚洲地区，西方国家是指北美及欧洲各国。
日本胃癌根治性切除术后的5年生存率已逐年上升，有的已达67.1%—77%，我国（中国医科大学）最近报道为63.7%，韩国为54.2%。同期西方国家报告胃癌术后5年生存率为15%—25%，欧洲17个国家的综合统计资料为21%。即使考虑分期变迁（stagemigration）的问题，如一些西方D1手术定为II期的胃癌可能被东方D2手术改为IIIa期，以总的生存率来比较，东方胃癌总的预后仍优于西方。原因有如下几点：（1）东西方胃癌的发病率不同，东方要高于西方，特别是日本，日本是胃癌高发大国，故其特别重视对胃癌的早期普查筛选和诊治。日本的诊疗，首先进行胃镜和钡餐检查，并通过胸部X线、CT、B超等检测病变浸润深度和在胃壁内的范围，及是否存在远处转移。在专科医院里还进行内镜超声检查（EUS）及灌肠造影检查了解腹膜是否僵硬。这些资料与病人全身状况、症状综合起来，通过分析胃癌的生物学行为特征，决定治疗方案。而西方国家术前检查仅重视有无胃癌，不深入了解胃癌的浸润深度及范围，程序相对简单，EUS等检查进行得相当少。所以，在日本的胃癌手术治疗的病例中，早期胃癌的比例远较西方高，自然预后要好。（2）日本因其是胃癌发病大国，故其治疗中心的手术量远较西方的大，手术技巧和娴熟度等方面要优于西方，故其并发症发生率、死亡率要低于西方，手术效果要更好。荷兰的前瞻性研究报道，1989—1993年间在80个医学中心共行331例扩大淋巴结清除术，平均每个中心每年仅约做1例，估计如此少的手术量，即使有日本专家执教训练外科手术技术，相关医师恐怕也难掌握手术技巧，其手术效果不如病人多、手术量大的东方国家，应该是可以理解的。（3）西方人胃癌发生年龄较东方人晚，伴有心肺系统合并症者较多，此外最突出的特征是肥胖，这些均导致了手术并发症发生率高。最近日本学者Inagawa等研究了肥胖与胃癌术后并发症的关系，按体重指数（body massindex，BMI，kg/m2）将293例根治性远端胃大部切除的胃癌病人分为3组，发现随体重指数增加，手术时间显著延长、术中失血增多、术后并发症增加，这也解释了西方D2手术并发症多可能与病人的肥胖有关。
2.胃癌根治术胃切除范围怎样
胃癌究竟是行胃部分切除、次全切除，还是全胃切除术，何种手术方式能达到最佳的根治效果，达到低并发症发生率、死亡率和高5年生存率的最优化，至今依然存在分歧。各家站在不同的角度来阐明自己的观点。
胃癌外科治疗中，原发病灶彻底切除的重要性是显而易见的，然而，胃部分切除后胃切断癌残留的仍在7.6%—16%左右，胃癌行胃部分切除术后复发病例中，60%以上是残胃复发癌。Zinninger等在20世纪四五十年代对胃癌在胃壁内浸润扩散进行研究，发现其最大距离是6cm，从而人们一直沿用至今这一结论：胃癌胃切除的安全距离是距肿瘤6—8cm。近年来，人们认识到膨胀型胃癌和浸润型胃癌的胃壁内扩散距离是有差异的，提出膨胀型胃癌若肿瘤边缘至贲门距离大于2cm，浸润型胃癌边缘至贲门距离大于5cm者，均可行远端胃次全切除，否则均应行全胃切除术。Kaibara通过对胃癌病人病灶部位及转移淋巴结的研究，建议手术者认真估计胃近段肿瘤侵犯程度，若肿瘤局限在胃近端，可行近端胃大部切除辅以相应区域淋巴清扫，若胃近端肿瘤向胃中段侵犯，则应选择全胃切除术加相应区域淋巴结清扫。
Gonzalez 建议，若胃远段肿瘤未侵犯浆膜，或不属于弥漫型，施行远端胃大部切除辅以相应区域淋巴结清扫就足够了，不必切除脾脏和远端胰腺；若胃远段肿瘤侵犯浆膜或属于弥漫型，则应行全胃切除辅以相应区域淋巴结清扫，包括脾脏及胰体、尾切除，以便清扫10、11组淋巴结。1989年，法国学者发表了一组有关全胃切除术和胃大部切除术治疗胃远端癌的前瞻性研究，从长期生存率效果看，无论有无淋巴结转移，无论有无浆膜侵犯，全胃切除术或胃大部切除术均可获得相同的5年生存率，统计学上无显著性差异。这一结论是否完全正确还需进一步考察和检验。由此可见，现今尚无统一的、公认的不同部位胃癌胃切除范围的标准，但主要还是根据胃癌浸润的深度（特别是有无浆膜侵犯）和广度、生物学行为分型来选择切除范围。
3.胃癌根治术淋巴结清扫需要到何种程度现今，对于胃癌的淋巴结转移东西方的研究资料的报道基本一致，即无论是何部位的胃癌，胃周淋巴结转移率均在50%以上，即使是胃体癌，其淋巴结转移率也大都超过50%，可见胃癌淋巴结转移率之高，胃癌根治术中胃周淋巴结的清扫势在必行。但是不同部位的胃癌在不同区域淋巴结的转移率有所不同，不同生物学类型的胃癌其侵犯胃壁的深度和广度不同，淋巴结转移的程度也是不同的。胃癌淋巴结转移的规律尚无定论，仍在探索中。
在淋巴结清扫的范围的问题上，东西方存在着较大的争议。以日本为代表的亚洲国家主张广泛的淋巴结清扫（expended lymphnodedissection，ELND），把D2作为标准的手术常规，部分病例切除范围扩大到D3、D4。但是，西方国家认为，日本的研究是非前瞻非随机性对照研究，其结论不可靠，ELND增加了并发症和死亡率，并不能提高生存率。
当今应当根据病人体质状况、胃癌病期早晚及肿瘤生物学行为不同而行不同的淋巴结清扫术，具体来说：
（1）不清扫淋巴结：适应证：黏膜癌、分化型、隆起型＜2.0cm，凹陷型＜1.0cm，无溃疡形成者。手术方法：内镜下黏膜切除术（EMR）；局部切除术，重要的是术前定位，可用墨汁在癌灶四周分点注射。
（2）缩小淋巴结清除术：即小于D2清除术范围，保留幽门、迷走神经肝支的胃切除。适应证：黏膜癌，位于胃体部（幽门环上3.0~4.0cm），病灶小于4.0cm等。手术方法：胃体部节段切除，是否清除术中探察后决定。
（3）扩大淋巴结清除术：适应证：II、III期胃癌。
良效清除术（可获得A级根治切除术）：（1）T1N1（Ib期）D2清除术后，5年生存率在80%以上，与T1N0无明显差别（P＞ 0.05）；（2）T2N1（II期）D2清除术后，5年生存率在80%左右。中国医科大学肿瘤研究所为78%。
中效清除术：多为B级根治切除术。（1）T2N2（IIIa期）D3清除术后，5年生存率为50%上下。中国医科大学肿瘤研究所为40%。（2）T3N2，T4N1、2（IIIb，IV期）限局型癌行D2、D3清除术后，亦可获中效，中国医科大学肿瘤研究所报告5年生存率为43%（6/14）。
差效清除术：T3N2，T4N1、2（IIIb，IV期）浸润型癌需要行联合脏器切除术。除联合结肠外，一般根治性较差。
4.胃癌前哨淋巴结的检测在胃癌治疗中的作用如何
区域淋巴结是否存在转移是决定肿瘤患者预后的最重要因素之一，前哨淋巴结由于具备可以精确判断区域淋巴结情况的可能性，以及它和肿瘤的生物特性及肿瘤转移机制存在相当密切的关系，使其成为当今肿瘤外科研究的一个热点。当前普遍被接受的前哨淋巴结（sentinellymphatic node，SLN）的定义是原发肿瘤区淋巴引流途径中最先到达的一个或一组淋巴结，它的位置随原发肿瘤位置的改变而改变，在不同个体中也有所不同。
淋巴结造影和前哨淋巴结定位的方法主要分为两种：放射显影法和染料注射显影法，前者又分为术前淋巴闪烁显影和术中γ 探头定位两种。目前，实用简便、应用广泛和最可靠的方法是染料注射显影法。造影方法为将染料稀释后，用OT针筒、26号细针，皮下、浆膜下或黏膜下给药，依据原发肿瘤位置做适当调整，前哨淋巴结通常在10分钟内显影，蓝染的淋巴结和来自原发肿瘤区蓝染的输入管是确定前哨淋巴结最可靠的依据。
前哨淋巴结活检术已成为诊治乳腺癌和恶性黑色素瘤的重要手段之一，但在胃癌领域的研究和应用还处于起步阶段，存在许多问题，主要由于以下两方面的原因：（1）由于在胚胎发育过程中原始消化管的旋转作用，使胃的淋巴引流途径较体表的淋巴引流更具有随机性与复杂性；（2）胃癌发生“跳跃转移”（skip metastasis）和“微转移”（micro metastasis）的现象较常见。因此目前真正依据前哨淋巴结的理论而进行的临床研究为数不多，这些研究的目的是通过发现早期微转移来进行更精确的临床分期，及在早期不伴有前哨淋巴结转移的患者中尝试运用创伤较小的改良淋巴结清扫术（前哨淋巴结清扫术）或不进行淋巴结清扫的局部手术来代替传统胃癌根治术。
目前，胃癌前哨淋巴结活检术的临床适应范围为术前分期T1/N0或T2/N0的患者。进展期胃癌因肿瘤细胞阻塞淋巴管致淋巴引流途径改变而假阴性率高，失去临床研究价值。综合各家研究报道，前哨淋巴结活检的敏感性和准确率均在90%以上，具有广阔的临床应用前景。
5.胃癌术中吻合器的应用
